PARACETAMOL
Mechanism of action ของ paracetamol
คงไม่มีใครไม่รู้จักหรือไม่เคยใช้ยาสามัญประจำบ้านตัวนี้ใช่ไหมครับ แต่เพื่อน ๆ เคยสงสัยไหมว่า ยาพารานี้ออกฤทธิ์ในการลดอาการปวดได้อย่างไร วันนี้เราจะลองมาศึกษาถึงกลไกที่นักวิจัยเขาได้ศึกษากันมาครับ
Paracetamol เป็นหนึ่งใน NSAIDs ที่มีฤทธิ์แตกต่างจาก NSAIDs อื่น ๆ เพราะถึงแม้มันจะเป็นยาที่ช่วยยับยั้งการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ แต่ฤทธิ์เด่นของมันกลับเป็นการลดอาการปวด (analgesics) และการลดไข้ (antipyretics) โดยยุ่งเกี่ยวกับการอักเสบค่อนข้างน้อย (1) โดยจากการรีวิวมาพบว่า มีหลายกลไกที่มีการพูดถึงกัน มาดูกันครับว่ามีอะไรบ้าง
1. Inhibit COX – 3 (1 - 7)
เนื่องจาก paracetamol นั้นไปยับยั้ง COX-1 และ COX-2 ได้น้อย จึงมีการตั้งสมมติฐานว่า ยาอาจไปยับยั้ง COX isoform อื่น ๆ ที่จำเพาะกับ paracetamol มากกว่า ในที่นี้คือ COX-3 โดยมีการศึกษาหลายฉบับทั้ง in vitro และ in vivo ที่พูดถึง COX–3 แต่จากการศึกษาในภายหลังกลับขัดแย้งกับข้อมูลนี้ เนื่องจากพบว่า COX-3 มีลำดับกรดอะมิโนที่แตกต่างจาก COX-1 และ COX-2 อย่างสิ้นเชิงและไม่มีฤทธิ์ COX activity ในมนุษย์ (7) ทำให้ปัจจุบันกลไกในข้อนี้ตกไป
2. Indirect activation of cannabinoid (CB1) receptors (7, 8)
ถือเป็นกลไกอีกอย่างหนึ่งที่มีการศึกษากันครับ ชื่อ receptor อาจฟังแล้วไม่ค่อยคุ้นชื่อเท่าไหร่แต่ก็ถือเป็น pathway หนึ่งควรรู้จักเช่นเดียวกัน อย่างที่เราทราบกันว่า paracetamol นั้นถูก metabolism ผ่านกระบวนการ glucuronide และ sulfate conjugation แต่อีก pathway หนึ่งที่พบได้คือกระบวนการ deactylation ซึ่งจะได้สาร p-aminophenol ออกมา สารตัวนี้สามารถ conjugate กับ arachidonic acid เกิดเป็นสารที่มีชื่อว่า fatty acid amide N-arachidonoylphenolamine หรือ AM404 โดยเจ้า AM404 นี้สามารถกระตุ้น CB receptor ได้ในทางอ้อม (indirect activation of cannabinoid (CB1) receptors) ซึ่งการกระตุ้นนี้ทำให้เกิดผลสุดท้ายคือ เกิดฤทธิ์ลดปวดและลดอุณหภูมิร่างกาย โดยรายละเอียดคือ AM404 นี้ถือเป็น strong activator ต่อ vanilloid receptor subtype 1 (TRPV1) ซึ่งเป็นหนึ่งใน ligand ของ CB1 receptor การกระตุ้น TRPV1 - CB1 receptor นี้ทำให้เกิดการยับยั้ง endogenous cannabinoid reuptake จึงทำให้เจ้า endogenous cannabinoid (ตัวอย่างเช่น anandamide) มีมากขึ้นจนเกิดฤทธิ์กระตุ้น CB receptor ทำให้เกิดผลสุดท้ายอย่างที่กล่าวไป
3. Activate serotoninergic descending inhibitory pain pathway (7, 8)
descending inhibitory pain pathway เป็น pathway ที่มีวัตถุประสงค์ในการยับยั้งกระแสประสาทการรับรู้ความเจ็บปวดซึ่งมีอยู่แล้วในมนุษย์ (โดยยาแก้ปวดที่ออกฤทธิ์ใน pathway นี้ที่เรารู้จักกันดีก็คือ tramadol) โดยมีการศึกษาพบว่า paracetamol สามารถกระตุ้น serotoninergic descending inhibitory pain pathway ซึ่งถือเป็นหนึ่งใน descending inhibitory pain pathway ทำให้เกิดฤทธิ์การยับยั้งการปวดได้ ซึ่งพอศึกษาลึกลงไปอีกนิด พบว่า 5-HT 3 receptor ถือเป็นตัวรับที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของ paracetamol ใน pathway นี้ เนื่องจากเมื่อให้ paracetamol ร่วมกับ tropisetron หรือ granisetron ซึ่งเป็น 5-HT 3 antagonists ในอาสาสมัคร ฤทธิ์การยับยั้งการปวดของ paracetamol จะหมดไปทันที จึงถือเป็นข้อมูลอย่างหนึ่งที่แสดงถึงฤทธิ์ของ paracetamol ในการลดอาการปวด
4. Inhibit L-arginine/NO pathway (7, 8)
โดยปกติแล้วในการส่งกระแสประสาทความเจ็บปวดในไขสันหลัง (spinal cord) นั้นจะมี pathway หนึ่งที่เกี่ยวข้อง นั้นคือ L-arginine/NO pathway โดย pathway นี้เริ่มจากการมี substance P และ NMDA ที่หลั่งจาก pre-synaptic neurons ไปจับกับ receptor ของมันที่ post-synaptic neurons เมื่อจับกันแล้วจะมีผลคือ การกระตุ้นการสร้าง nitric oxide (NO) ซึ่งเป็น neurotransmitter อีกตัวหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการส่งกระแสประสาทความเจ็บปวดต่อไป โดยมีการศึกษาพบว่า paracetamol สามารถไปยับยั้งการสร้าง NO ใน pathway นี้ได้ จึงมีผลรบกวนการส่งกระแสประสาทความเจ็บปวดนั้นเอง
5. Inhibit peroxidase function (4, 7, 8)
กลไกนี้ถือเป็นกลไกสำคัญและมีการพูดถึงกันมากที่สุดของ paracetamol เลยครับ โดยสำหรับกลไกนี้ เราจะกลับไปย้อนดู pathway การยับยั้งการอักเสบของยากลุ่ม NSAIDs ซึ่งก็คือการยับยั้งการสร้าง prostaglandins (PGs) โดยหนึ่งในขั้นตอนที่เรารู้จักคือ การเปลี่ยน arachidonic acid (AA) ไปเป็น PGG2 โดยเอนไซม์ cyclooxygenase หรือ COX ซึ่งเป็น target ของ NSAIDs นั้นเอง อย่างไรก็ตาม เมื่อเรามองต่อมาอีกหน่อยจะพบว่า ตัว PGG2 นี้จะถูกเปลี่ยนโดยเอนไซม์ peroxidase (POX) ให้เป็น PGH2 ซึ่งถือเป็นสารตั้งต้นที่สำคัญในการสร้าง PGs subtype ต่าง ๆ อย่างที่เรารู้จักกัน
อีกสิ่งหนึ่งที่เพื่อน ๆ อาจจะไม่ค่อยคุ้นเท่าไหร่คือ จริง ๆ แล้ว COX กับ POX เป็น active site ของเอนไซม์ตัวใหญ่ ๆ อีกทีหนึ่งซึ่งมีชื่อว่า prostaglandin H2 synthetase (PGH2 synthetase) โดยทั้งสอง active site นี้มีความเกี่ยวเนื่องกันกับการออกฤทธิ์ของ paracetamol ที่จะกล่าวต่อไป
การที่ COX จะเปลี่ยน AA เป็น PGG2 ได้นั้นจำเป็นต้องใช้กรดอะมิโน tyrosine-385 radical (active form) ใน COX อย่างไรก็ตาม เวลา COX เปลี่ยน AA เป็น PGG2 แล้วตัว tyrosine จะกลับมาอยู่ในรูป inactive ซึ่งไม่ใช่ radical form โดยการที่จะกลับไปเป็น active form ได้ต้องอาศัยปฏิกิริยา redox วิ่ง electron ตามที่เคยเรียนตอนม. ปลาย โดยตัวที่จะให้ electron กับ tyrosine มีชื่อยาว ๆ ว่า ferryl protoporphyrin IX radical cation (Fe4+ = OPP*+) ที่ POX site โดย paracetamol จะไป reduce ตัว cosubstrate ในปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการ recycling ตัว Fe4+ = OPP*+ มีผลสุดท้ายคือการลดปริมาณของ Fe4+ = OPP*+ ทำให้การเปลี่ยน AA เป็น PGG2 นั้นลดลงในที่สุดนั้นเอง
สำหรับวันนี้อาจจะสรุปกลไกของ paracetamol ได้จากข้อความด้านล่างเลยครับ
“Acetaminophen is a centrally acting analgesic and antipyretic with minimal anti-inflammatory properties. The mechanism of action of acetaminophen in reducing pain is unknown but may be due to an inhibition of central prostaglandin synthesis and an elevation of the pain threshold. Acetaminophen may induce analgesia by inhibiting the cyclooxygenase (COX) isoenzyme, particularly the COX-2 isoform by acting as a reducing cosubstrate at the peroxidase site. Other proposed mechanisms for analgesia include indirect activation of cannabinoid (CB1) receptors, modulation of serotoninergic and opioid pathways, inhibition of nitric oxide production, and hyperalgesia induced by substance P” (9)
เพื่อน ๆ คนไหนสนใจอ่านเพิ่มแนะนำ 2 paper นี้เลย (คือข้อ 7 กับ 8 ตาม reference)
Reference
1. Botting RM. Mechanism of action of acetaminophen: is there a cyclooxygenase 3?. Clin Infect Dis. 2000 Oct;31 Suppl 5:S202-10.
2. Aronoff DM, Neilson EG. Antipyretics: mechanisms of action and clinical use in fever suppression. Am J Med. 2001 Sep;111(4):304-15.
3. Bonnefont J, Courade JP, Alloui A, Eschalier A. Antinociceptive mechanism of action of paracetamol. Drugs. 2003;63 Spec No 2:1-4.
4. Graham GG, Scott KF. Mechanisms of action of paracetamol and related analgesics. Inflammopharmacology. 2003;11(4):401-13.
5. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005 Jan-Feb;12(1):46-55.
6. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb;72(2):85-7.
7. Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr Anaesth. 2008 Oct;18(10):915-21.
8. Jóźwiak-Bebenista M, Nowak JZ. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern. Acta Pol Pharm. 2014 Jan-Feb;71(1):11-23.
9. Product Information: TYLENOL(R) oral, acetaminophen oral. McNeil Consumer Healthcare, Skillman, NJ, 2010.
POSTED 2019.08.07
โฆษณา
- ดาวน์โหลดแอปพลิเคชัน
- © 2025 Blockdit
