ต่อมาในปี 1982 แม่พาเธอไปคัดตัวและได้รับเลือกจากผู้กำกับระดับตำนาน เซอร์จิโอ เลโอเน (Sergio Leone) ให้รับบท "เดโบราห์" ในวัย 11 ขวบ ในภาพยนตร์มาเฟียเรื่อง Once Upon a Time in America ตามด้วยบทนำในหนังยสยองขวัญ Phenomena (1985) ที่เธอเคยโดนลิงชิมแปนซีในกองถ่ายกัดที่นิ้วจนบาดเจ็บ
ทว่า... บทเรียนที่ขมขื่นที่สุดและเป็นบาดแผลทางใจในวัยเยาว์ เกิดขึ้นจากภาพยนตร์เรื่อง Career Opportunities (1991) เมื่อเธอในวัย 18 ปี รับบท "Josie McClellan" มีฉากจำที่เธอนั่งโยกตัวบนม้าหยอดเหรียญ 10 เซนต์ ค่ายหนัง Universal Pictures ได้นำฉากนี้ไปทำเป็นสแตนดี้และโปสเตอร์โปรโมตเชิงสองแง่สองง่ามว่า "'He's about to have the ride of his life!"
เธอเปิดใจกับนิตยสาร Rolling Stone ว่าเธอรู้สึกอับอายมาก โดยเฉพาะตอนที่อาจารย์มหาวิทยาลัยทักเรื่องสแตนดี้ชิ้นนี้ ทำให้เธ้ารู้สึกว่าฮอลลีวูดกำลังมองเธอเป็นเพียง "วัตถุทางเพศ" โดยที่เธอไม่ยินยอม
เธอกลับมาสู่วงการด้วยบทบาทผู้ใหญ่ที่ทรงพลัง เริ่มจากภาพยนตร์ The Hot Spot (1990) ที่เธอแสดงฉากเปลือยเต็มตัวเพื่อส่งสัญญาณว่าเธอก้าวข้ามวัยเด็กแล้ว ตามด้วยหนังดรามาเข้มข้นในยุค 90s เช่น Mulholland Falls (1996), Inventing the Abbotts (1997) และ Dark City (1998) ซึ่งการใช้เรือนร่างในงานเหล่านี้คือการสะท้อนความซับซ้อนของตัวละครด้วยความเต็มใจของเธอเอง
ปี 2000 คือจุดเปลี่ยนสำคัญเมื่อเธอรับบท "แมเรียน ซิลเวอร์" ใน Requiem for a Dream ภาพยนตร์สะเทือนใจที่ตีแผ่การติดยาเสพติด ซึ่งการแสดงอันกล้าหาญของเธอได้รับการยอมรับจากทั่วโลก และจุดสูงสุดมาถึงในปี 2001 กับบทบาท "อลิเซีย แนช" ใน A Beautiful Mind ภาพยนตร์ที่คว้าออสการ์ภาพยนตร์ยอดเยี่ยม ขณะที่เจนนิเฟอร์กวาดรางวัลทั้ง ออสการ์, ลูกโลกทองคำ และ BAFTA ในสาขานักแสดงสมทบหญิงยอดเยี่ยมอย่างสมศักดิ์ศรี
เบื้องหลังความสำเร็จนี้ ก่อให้เกิดตำนานความรักสุดพิศวงกับสามี พอล เบ็ตตานี (Paul Bettany) ผู้ที่แอบชอบเธอตั้งแต่อายุ 15 ปีจากเรื่อง Labyrinth ทั้งคู่พบกันในกองถ่าย A Beautiful Mind แต่จุดเปลี่ยนที่ทำให้เกิดการแต่งงานคือ เหตุการณ์ 9/11 เมื่อพอลเห็นข่าววินาศกรรมผ่านทีวีในอิตาลี ความสะเทือนใจทำให้เขาตระหนักถึงความไม่แน่นอนของชีวิต