เป็นพระราชโอรสองค์ที่ 58 ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ประสูติแต่เจ้าจอมมารดาหม่อมราชวงศ์เนื่อง (ราชสกุลเดิม สนิทวงศ์; พระธิดาในพระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าสายสนิทวงศ์) ประสูติในพระบรมมหาราชวังเมื่อวันพฤหัสบดี ขึ้น 6 ค่ำ เดือน 12 ปีระกา ตรงกับวันที่ 12 พฤศจิกายน พ.ศ. 2428วันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2428 หลังประสูติได้ 11 วัน พระมารดาก็ถึงแก่อนิจกรรม
*
พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงอุ้มพระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์มาพระราชทานสมเด็จพระนางเจ้าสว่างวัฒนา พระบรมราชเทวีด้วยพระองค์เอง พร้อมกับตรัสว่า "...ให้มาเป็นลูกแม่กลาง..." สมเด็จพระบรมราชเทวีก็ทรงรับพระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์พร้อมทั้งพระเชษฐภคินี คือ พระเจ้าลูกเธอ พระองค์เจ้าเยาวภาพงศ์สนิท ไว้ในอุปการะ โดยทรงเลี้ยงดูพระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ ซึ่งมีพระชันษาใกล้เคียงกับสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุลยเดช เหมือนกับพระราชโอรสของพระองค์เอง
พระเจ้าลูกยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ เสด็จไปศึกษาชั้นมัธยม ณ เมืองฮัสเบอรสตัด ประเทศเยอรมนี ใน พ.ศ. 2442 จากนั้นทรงเข้าศึกษาในมหาวิทยาลัยไฮเดลแบร์ก โดยมีพระประสงค์ที่จะศึกษาวิชาแพทย์ แต่ในระยะแรกทรงศึกษาวิชากฎหมาย ตามพระราชประสงค์ของพระบิดา ต่อมาจึงทรงเปลี่ยนไปศึกษาวิชาการศึกษา และยังทรงเข้าศึกษาวิชาที่เกี่ยวกับการแพทย์บางอย่างเป็นการส่วนพระองค์กับศาสตราจารย์ในมหาวิทยาลัยนั้นด้วย
พระเจ้าน้องยาเธอ พระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ ทรงสำเร็จการศึกษาและเสด็จกลับประเทศไทยเมื่อ พ.ศ. 2456 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นพระองค์เจ้าต่างกรมที่ "พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นชัยนาทนเรนทร" เมื่อพ.ศ. 2457 ทรงรับราชการตำแหน่งผู้ช่วยปลัดทูลฉลองกระทรวงศึกษาธิการ และทรงเป็นผู้บัญชาการโรงเรียนราชแพทยาลัยเมื่อ พ.ศ. 2458 ทรงปรับปรุงหลักสูตรการเรียนให้ได้มาตรฐาน
โดยเฉพาะการพยาบาลผดุงครรภ์ ซึ่งในสมัยนั้นยังนิยมใช้การแพทย์แผนโบราณ คลอดบุตรโดยหมอตำแยกันอยู่ ทรงส่งเสริมให้ข้าราชบริพารในสมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า เข้าเรียนต่อหลักสูตรของศิริราชพยาบาล ให้สนใจศึกษาวิชาแพทย์และพยาบาลแผนปัจจุบันให้มากขึ้น ทรงปลูกฝังความนิยมในการเรียนแพทย์ให้เป็นที่แพร่หลาย จัดการศึกษาในโรงเรียนแพทย์ให้มีมาตรฐาน นอกจากนี้พระองค์ยังเป็นผู้โน้มน้าวสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลอดุลยเดช ให้ทรงสนพระทัยวิชาการแพทย์ หลังจากที่สมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลอดุลเดชทรงผิดหวังและท้อถอยจากการปฏิบัติหน้าที่ในกองทัพเรือตามที่ทรงได้ศึกษามา
ในปี พ.ศ. 2481 ในสมัยรัฐบาลของจอมพลแปลก พิบูลสงคราม พระองค์ทรงถูกกล่าวหาว่ามีส่วนร่วมในกบฏพระยาทรงสุรเดช ซึ่งเป็นปัญหาระหว่างพระยาทรงสุรเดชกับหลวงพิบูลสงคราม (จอมพล ป. พิบูลสงคราม) เจ้านายหลายพระองค์ถูกกล่าวหาว่าสมคบคิดในฝ่ายกบฏครั้งนี้ รวมถึงเสด็จในกรมฯหรือพระองค์เจ้ารังสิตประยูรศักดิ์ กรมขุนชัยนาทนเรนทร
สาเหตุของการถูกกล่าวหาน่าจะมาจากที่พระองค์ทรงดำรงพระอิสริยศักดิ์เป็นสมเด็จเจ้าฟ้าฯ ซึ่งสูงส่งทั้งฐานะในความเป็นเจ้านายชั้นสูงและฐานะทางการเงิน อีกทั้งยังทรงเป็นที่เคารพนับถือของคนทั่วไปอย่างสูง เมื่อได้ทรงเข้ามาพัฒนากิจการแพทย์สยาม ก็ทำให้ผู้คนหันมาเอาใจใส่และให้ความร่วมมือ ทำให้กิจการแพทย์เจริญก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว
พระกรณียกิจที่ได้ทรงปฏิบัติมาตลอดเวลารับราชการในโรงเรียนราชแพทยาลัยและโรงพยาบาลศิริราชนั้นเป็นที่ประทับอยู่ในใจของคนทั่วไปที่ได้รับพระเมตตา ซึ่งทรงเผื่อแผ่พระเมตตานั้นต่อคนทั่วไปโดยมิได้เลือกชั้นวรรณะ ด้วยน้ำพระทัยที่บริสุทธิ์ในการประกอบคุณงามความดีทุกประการ ทั้งกับบ้านเมืองและบุคคล ทำให้ทรงเป็นที่รักที่เคารพของผู้คนทุกชั้นทุกเหล่า นับแต่พระบรมวงศานุวงศ์ เสนาบดีข้าราชการ ข้าราชสำนักทั้งผู้ใหญ่ผู้น้อยที่ทรงมีโอกาสร่วมงานหรือเกี่ยวข้องด้วย ตลอดจนบรรดาลูกศิษย์นักเรียนแพทย์ซึ่งสำเร็จการศึกษาเข้ารับราชการเป็นข้าราชการคนสำคัญในเวลาต่อมา
แต่สิ่งเหล่านี้กลับส่งผลร้ายต่อพระองค์ แม้จะมิได้ทรงเกี่ยวข้องกับกิจการบ้านเมืองแล้ว แต่ก็ไม่ทำให้ความระแวงแคลงใจของรัฐบาลเวลานั้นหมดไป อันเนื่องมาแต่การที่ทรงเป็นที่เคารพรักของคนทั่วไปอย่างกว้างขวาง ทำให้รัฐบาลเกิดความระแวงไปว่าจะทรงเป็นอันตรายกับความมั่นคงของรัฐบาล วิธีหนึ่งที่รัฐบาลสมัยนั้นใช้กำจัดผู้ที่คิดว่าจะเป็นอันตรายกับตนและพวกพ้อง คือการจับกุมคุมขังในข้อหากบฏล้มล้างรัฐบาล มีผู้คนจำนวนมากที่ถูกรัฐบาลตั้งข้อหาดังกล่าว ผู้คนเหล่านั้นล้วนแต่เป็นผู้ที่กว้างขวางและได้รับความเคารพนับถือจากผู้คนทั่วไป ทั้งทางที่มีความรู้สูง หรือมีผลงานอันเป็นประโยชน์ต่อราชการและในวงสังคม ทำให้มีบารมี สามารถที่จะชักจูงหรือชักชวนผู้คนให้เห็นถึงความบกพร่องของรัฐบาลในแง่มุมต่างๆ ซึ่งจะทำให้เกิดการต่อต้านหรือล้มล้างรัฐบาล
เหตุผลต่างๆ ดังกล่าวนี้ ทำให้กรมพระยาชัยนาทฯ ทรงอยู่ในข่ายความระแวงของรัฐบาล รัฐบาลสมัยนั้นจึงตั้งข้อหาคิดกบฏล้มล้างรัฐบาลให้กับพระองค์
พระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ ทรงบันทึกไว้ใน เกิดวังปารุสก์สมัยประชาธิปไตย ความว่า “ปลายเดือนมกราคม ทุกๆ คนได้ฟังข่าวอย่างสะทกสะท้านหวาดหวั่นมากมีคนสำคัญและผู้หลักผู้ใหญ่คนอื่นๆ อีกเป็นอันมากถูกตำรวจจับโดยข้อหาว่าจะทำการกบฏ” อีกทั้งพระองค์เจ้าจุลจักรพงษ์ยังทรงบรรยายต่ออีกว่า “ เหตุเกิดในตอนเช้ามืดวันที่ 29 มกราคม 2481 เจ้าหน้าที่ตำรวจได้ทำการกวาดล้างจับกุมผู้ต้องหา จำนวน 51 คน ฐานดำเนินการเพื่อคิดการกบฏและวางแผนประทุษร้ายชีวิตบุคคลในคณะรัฐบาล
ในบรรดาผู้ถูกจับกุมครั้งนั้น มีพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมขุนชัยนาทนเรนทร รวมอยู่ด้วย โดยตำรวจสันติบาลได้เชิญเสด็จพระองค์จากลำปางเมื่อวันที่ 1 กุมภาพันธ์ 2481 ซึ่งทำให้เจ้านายและประชาชนทั่วไปประหลาดใจมาก เพราะทรงเป็นพระบรมวงศ์ผู้ใหญ่และไม่ทรงเกี่ยวข้องกับการเมืองแต่อย่างใด”
ทางการในขณะนั้นได้นำพระองค์ท่านไปคุมขังไว้ยังสถานีตำรวจพระราชวังในห้องขังรวมผู้ต้องหาด้วยความที่พระองค์ทรงดำรงพระยศเป็นพระราชบุตรขององค์พระมหากษัตริย์รัชกาลที่ 5 พระองค์ทรงวางตนเป็นปกติ ไม่สะทกสะท้านแต่อย่างใด ดำรงไว้ซึ่งความเป็นขัติยมานะอย่างแท้จริง ดังที่ มรว.คึกฤทธิ์ ปราโมช บันทึกไว้ว่า
“...ตั้งแต่เวลาที่ตำรวจเข้าไปจับหรือเชิญเสด็จตลอดจนถึงเวลาที่เสด็จขึ้นรถด่วนเข้าไปในห้อง มีเจ้าพนักงานยืนคุมหัวรถท้ายรถ เสด็จในกรมฯมิได้มีพระอาการผิดปรกติหรือสะทกสะท้านแม้แต่น้อย คำว่า ขัตติยมานะ นั้น ผู้เขียนเคยได้ยินคนพูดบ่อยครั้ง และตีความหมายกันไปมากมาย แต่ผู้เขียน(มร.ว. คึกฤทธิ์ ปราโมช) ได้เคยเห็นของจริงก็ในคราวนั้นครั้งเดียว...”
เมื่อความทราบถึงสมเด็จพระศรีสวรินทิรา พระบรมราชเทวี ด้วยความที่รักราชบุตรแม้ไม่ใช่พระโอรสที่ประสูติแต่พระองค์ หากแต่ทรงอภิบาลมาตั้งแต่ทรงพระเยาว์จึงมีความเป็นห่วงพระราชโอรสเป็นอย่างยิ่งถึงกับทรงปรารภว่า “ทำไมรังแกฉันอย่างนี้ มันจะเอาชีวิตฉัน มาทำลูกชายฉันเห็นได้เทียวว่า รังแกฉัน"
สมเด็จพระนางเจ้าสว่างวัฒนาฯ แสดงบทบาทความเป็นพระราชมารดา ที่จะพยายามช่วยเหลือบุตรทุกวิถีทางเป็นแบบอย่างมารดาที่น่ายกย่อง และนำมาเป็นแบบอย่าง
รัฐบาลตั้งศาลพิเศษขึ้นเพื่อตัดสินคดีกบฏโดยเฉพาะ ศาลนี้ไม่มีทนายคอยช่วยเหลือแก้ต่างให้ จำเลยทุกคนต้องดำเนินกระบวนการพิจารณาคดีด้วยตนเองรวมทั้งการซักค้านพยานโจทก์ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นพยานที่จำเลยไม่เคยเห็นและไม่เคยรู้จักมาก่อน และไม่เปิดโอกาสให้จำเลยพิสูจน์ความจริงความบริสุทธิ์ของตนเองใดๆ ทั้งสิ้น แม้พยานโจทก์จะให้การเท็จอย่างไร หรือจำเลยพยายามจะพิสูจน์ความบริสุทธิ์ของตนเพียงใด ศาลพิเศษซึ่งตั้งขึ้นโดยรัฐบาลก็จะไม่ฟัง