วันนี้ขอพูดถึงยาสุดฮ็อต Molnupiravir (โมลนูพิราเวียร์) หน่อย อยากอินเทรนด์
คือพยายามจะทำให้มัน easy easy แล้ว แต่มัน easy ได้แค่นี้จริง ๆ ขออภัยทุกท่าน
(ความรู้พื้นฐานชีววิทยากับเคมีครับ ใครอ่านแล้วงงเปิดดูรูปและอ่านเอาฟิลลิ่งก็ได้ครับ อิอิ)
คำอธิบายอยู่ใต้ภาพนะ
ภาพที่ 1/5 No caption
รูปที่ 2/5
SARS-CoV-2 เป็นไวรัสชนิด RNA สายเดี่ยว (single strand RNA) และเป็นสายบวก (+sense) ความยาวประมาณ 30 กิโลเบส ( ประมาณ 30,000 nucleotides)
จากปลายด้าน 5' ของจีโนม ประมาณ 2 ใน 3 ส่วนประกอบไปด้วย open reading frame (ORF) 1a และ 1b (Open reading frame คือบริเวณนิวคลีโอไทด์ที่สามารถ translate เป็นโปรตีนได้) ซึ่งทำหน้าที่ สร้างหรือ translate ออกเป็นโปรตีนต่าง ๆ ที่ไม่ใช่โปรตีนโครงสร้าง (non-structural proteins) อย่างน้อย 16 ชนิด ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเอ็นไซม์ที่จำเป็นในการเพิ่มจำนวนไวรัส
ส่วนบริเวณปลายด้าน 3' จะเป็นส่วนที่ทำหน้าที่สร้างโปรตีนโครงสร้าง (structural proteins) ได้แก่ Spike proteins(S), Membrane(M), Envelop(E) และ Nucleocapsid ( N)
(ภาพประกอบใต้คอมเม้นท์)
วงจรชีวิตของไวรัสภายในเซลล์โฮส เริ่มจากไวรัสจับกับตัวรับ ACE2 receptor บนผิวเซลล์โดยโปรตีนหนาม (รายละเอียดยิบย่อยขออนุญาตข้าม) เข้าสู่เซลล์โฮส
ไวรัสปล่อยสารพันธุกรรมหรือจีโนมออกมาบริเวณไซโตพลาสซึ่มของเซลล์โฮส
ไวรัสจะใช้ไรโบโซมของโฮสต์ทำหน้าที่แปลรหัส (translation) จาก RNA ของไวรัสไปเป็นโปรตีนสายยาว polyproteins 1a (ppa1) กับ polyproteins 1ab (pp1ab)
ซึ่ง translate มาจาก ORF1a และ ORF1b ตามลำดับ
โปรตีนสายยาวทั้ง 2 เส้นนี้ประกอบด้วยโปรตีน non-structural ซึ่งมีเอ็นไซม์ RdRp (RNA-dependent RNA polymerase หรือ Replicase), papain like protease (PLpro) และ main protease (Mpro หรือ 3CLpro) อยู่ด้วย ซึ่งเอ็นไซม์ protease นี้เองจะทำการย่อยโปรตีนสายยาวนี้เป็นออกเป็นโปรตีนเดี่ยว ๆ (auto-proteolysis) อย่างน้อย 16 ชนิดเพื่อไปทำหน้าที่ของมันต่อไป
โปรตีนที่ถูกย่อยรวมกันเป็นรูปร่างซับซ้อน Replication-Transcription Complex (ประกอบด้วยเอ็นไซม์หลายชนิดเช่น RdRp, endo- และ exonucleases รวมทั้งแฟคเตอร์ต่าง ๆ)
เอ็นไซม์ RdRp ทำการคัดลอก +ssRNA ให้เป็น -ssRNA intermediate ซึ่งทำหน้าที่เป็น template หรือสายแม่แบบในการสร้างสาย genomic +ssRNA และ subgenomic +ssRNA จำนวนมาก (replication) (ยา Polnumiravir มีบทบาทตรงขั้นตอนนี้)
RNA สายย่อย (subgenomic +ssRNA ) แต่ละสาย ถูก translate เป็นโปรตีนโครงสร้างชนิดต่าง ๆ (structural proteins) ของไวรัส
รูปที่ 2/5
รูปที่ 3/5
ยา Molnupiravir เป็น prodrug ต้องถูกเปลี่ยนโดยเอ็นไซม์ kinase ของโฮสต์ก่อน เพื่อให้ได้รูปที่สามารถออกฤทธิ์ได้ Molnupiravir triphosphate ตัวยาเป็น nucleoside analog นะครับ ลองสังเกตและเปรียบเทียบกับโครงสร้างของ Cytidine ดูนะ
ใครจำชีววิทยาไม่ได้ลองทบทวนโครงสร้างของ RNA และการจับคู่เบสดูนะครับ
รูปที่ 3/5
รูปที่ 4/5
ลองย้อนกลับไปดูภาพที่ 2/5 นะครับ ตรง Replication-Transcription Complex
จาก ssRNA แม่แบบสายบวก เอ็นไซม์ RdRp ทำการคัดลอกออกมาเป็น ssRNA สายลบ (-ssRNA intermediate) ในระหว่างนี้ Molnupiravir triphosphate จะแย่งจับแทน Cytidine triphosphate หรือ Uridine triphosphate แล้วเข้าไปแฝงตัวเป็นนาตาชาอยู่ใน gRNA หรือ sgRNA สายลบแทน
เมื่อ RNA สายลบที่มี Molnupiravir triphosphate แฝงตัวอยู่ กลายเป็นสายแม่แบบ (template) ในการสร้าง gRNA และ sgRNA สายบวก
product ที่ได้คือ +gRNA และ +sgRNA ที่ mutated (G to A and C to U transition mutations --> คือการแทนที่ระหว่างเบสกลุ่มเดียวกัน แต่ถ้าแทนที่ระหว่างเบสต่างกลุ่มเรียกว่า Transversion ภาพอธิบายในคอมเม้นท์) ทำให้การทำงานของไวรัสเสียสภาพไป
Molnupiravir มีคุณสมบัติ tautomerization คือสลับไปมาระหว่าง 2 tautomeric forms ได้ นั่นจึงทำให้มันเลียนแบบได้ทั้ง Cytidine หรือ Uridine ก็คือจับคู่เบสได้ทั้ง G หรือ A (วงกลม G/A) แล้วการจับนี้ค่อนข้างเสถียรด้วย จึงสามารถหลีกหนีจากการแก้ไขลำดับคู่เบสที่ผิดพลาดของไวรัสได้ (proofreading escape)
น่าจะเป็นเหตุผลอีกอย่างที่ทำให้ยาตัวนี้ได้ผลทางคลินิกที่น่าพอใจ (รูปถัดไป)
รูปที่ 4/5
รูปที่ 5/5
ไม่มีคำบรรยาย
โฆษณา
- ดาวน์โหลดแอปพลิเคชัน
- © 2024 Blockdit
