ผลงานสร้างชื่อของเขาคือ The School of Athens ซึ่งเป็นผลงานชิ้นเอกในวาติกันที่รวมเอานักปราชญ์ชาวกรีกโบราณมาไว้ในภาพเดียว โดยเขามักจะแอบใส่ใบหน้าของเพื่อนศิลปินลงไปในภาพ เช่น ใบหน้าของลีโอนาร์โด และไมเคิล แองเจโล ซึ่งแสดงถึงความยกย่องและไหวพริบของเขา นอกจากนี้เขายังโด่งดังมากจากภาพวาดพระแม่มารี ที่ดูอ่อนโยนและมีใบหน้าที่เปี่ยมไปด้วยความเมตตา จนกลายเป็นมาตรฐานความงามของงานศิลปะตะวันตกยาวนานหลายศตวรรษ