[ข้อ : 03 ] : THE DENISOVANS - มนุษย์ที่ถูกค้นพบด้วยดีเอ็นเอ
03 - มรดกทางพันธุกรรมในมนุษย์ปัจจุบัน
03.1 การผสมพันธุ์อย่างน้อยสามครั้ง
ข้อสรุปหลัก: บทความปริทรรศน์ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Genetics ในปี 2024 ยืนยันว่าจีโนมมนุษย์สมัยใหม่มีร่องรอยของการผสมพันธุ์กับเดนิโซวานอย่างน้อย สามเหตุการณ์ ที่เกิดขึ้นในเวลาที่แตกต่างกัน สถานที่ที่แตกต่างกัน และเกี่ยวข้องกับประชากรเดนิโซวานที่แตกต่างกัน
การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าเดนิโซวานไม่ได้เป็นประชากรเดียวที่เป็นเนื้อเดียวกัน แต่เป็น เครือข่ายของประชากรหลายกลุ่ม ที่กระจายตัวอยู่ทั่วยูเรเซีย และปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน
▪️จุดเปลี่ยนที่ทำให้รู้ว่ามีหลายเหตุการณ์
ก่อนปี 2018 สมมติฐานหลักของวงการคือ มนุษย์สมัยใหม่ผสมพันธุ์กับเดนิโซวานเพียง ครั้งเดียว แต่ในปี 2018 บราวนิ่งและคณะได้พัฒนาวิธีการสร้างภาพที่สามารถคำนวณ อัตราการจับคู่ (match rate) ระหว่างท่อน DNA โบราณในจีโนมมนุษย์ปัจจุบันกับจีโนมของเดนิโซวานจากถ้ำเดนิโซวาน (Altai Denisovan) ที่ถูกถอดรหัสไว้แล้ว
เมื่อนักวิจัยนำท่อน DNA เดนิโซวานในจีโนมของ ประชากรเอเชียตะวันออก มาวาดกราฟ พวกเขาพบรูปแบบที่ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยการผสมพันธุ์ครั้งเดียว
.
ท่อนเหล่านี้แบ่งออกเป็น สองกลุ่ม อย่างชัดเจน กลุ่มแรกมีอัตราการจับคู่กับเดนิโซวานอัลไตสูง (ประมาณ 0.8) ส่วนกลุ่มที่สองมีอัตราการจับคู่ปานกลาง (ประมาณ 0.5) หากการผสมพันธุ์เกิดขึ้นเพียงครั้งเดียว ท่อนทั้งหมดควรมีอัตราการจับคู่ที่ใกล้เคียงกัน
การที่ท่อนแบ่งออกเป็นสองกลุ่มที่มีอัตราการจับคู่แตกต่างกันหมายความว่าบรรพบุรุษของประชากรเอเชียตะวันออกเคยผสมพันธุ์กับ เดนิโซวานสองกลุ่มที่แตกต่างกัน โดยกลุ่มหนึ่งใกล้ชิดกับเดนิโซวานอัลไตมากกว่าอีกกลุ่ม
หลักฐานนี้สอดคล้องกับข้อสังเกตก่อนหน้านี้ว่า ประชากรมนุษย์สมัยใหม่ในเอเชียตะวันออกมีสัดส่วน DNA เดนิโซวาน สูงกว่า ประชากรในโอเชียเนีย ซึ่งขัดกับสมมติฐานเดิมที่ว่าการผสมพันธุ์ครั้งเดียวในบรรพบุรุษร่วมกันของทั้งสองกลุ่มควรให้สัดส่วนที่เท่ากัน
.
.
▪️สามเหตุการณ์ที่แตกต่างกัน
การวิเคราะห์ในภายหลังโดยใช้ข้อมูลจีโนมที่ละเอียดขึ้นและแบบจำลองทางประชากรที่ซับซ้อนขึ้นนำไปสู่ข้อสรุปว่าการผสมพันธุ์กับเดนิโซวานเกิดขึ้น อย่างน้อยสามครั้ง และแต่ละครั้งมีลักษณะที่แตกต่างกัน
เหตุการณ์ที่หนึ่ง: …การผสมพันธุ์ในเอเชียใต้ เกิดขึ้นกับบรรพบุรุษของประชากรใน ปาปัวนิวกินี และ โอเชียเนีย หลังจากที่บรรพบุรุษของพวกเขาอพยพออกจากแอฟริกาและเคลื่อนผ่านเอเชียใต้ การผสมพันธุ์นี้ทิ้งร่องรอย DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่สูงที่สุดในมนุษย์ปัจจุบัน ประมาณ 4–6% และเป็นเหตุการณ์ที่ทำให้เกิด DNA เดนิโซวานที่พบในประชากรโอเชียเนียในปัจจุบัน
.
เหตุการณ์ที่สอง: …การผสมพันธุ์ในเอเชียตะวันออก เกิดขึ้นกับบรรพบุรุษของประชากรใน เอเชียตะวันออก รวมถึงจีน ญี่ปุ่น และเกาหลี การผสมพันธุ์นี้ทิ้งร่องรอย DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่ต่ำกว่า คือประมาณ 0.1–0.3%
ร่องรอยนี้ ไม่พบ ในประชากรโอเชียเนีย และเมื่อเปรียบเทียบกับจีโนมของเดนิโซวานอัลไต อัตราการจับคู่ของท่อน DNA จากเหตุการณ์นี้ ต่ำกว่า ท่อนที่มาจากเหตุการณ์ที่หนึ่ง ซึ่งบ่งชี้ว่าประชากรเดนิโซวานที่ผสมพันธุ์กับบรรพบุรุษของชาวเอเชียตะวันออกนั้น แตกต่าง จากประชากรเดนิโซวานที่ผสมพันธุ์กับบรรพบุรุษของชาวโอเชียเนีย
เหตุการณ์ที่สาม: …การผสมพันธุ์ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ เกิดขึ้นกับบรรพบุรุษของประชากรใน เอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และ โอเชียเนีย การผสมพันธุ์นี้ทิ้งร่องรอย DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่ต่ำมาก และร่องรอยนี้ ไม่พบ ในประชากรเอเชียตะวันออก การวิเคราะห์เพิ่มเติมชี้ว่าประชากรเดนิโซวานที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์นี้อาจเป็นประชากรที่ ใกล้ชิด กับเดนิโซวานจากถ้ำเดนิโซวานมากกว่ากลุ่มอื่น
.
.
▪️สิ่งที่การผสมพันธุ์หลายครั้งบอกเรา
การผสมพันธุ์หลายครั้งบอกเราสามประการ
ประการแรก …มันบอกว่า การผสมพันธุ์ข้ามกลุ่มไม่ได้เป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นครั้งเดียวและจบไป แต่เป็น กระบวนการต่อเนื่อง ที่เกิดขึ้นซ้ำแล้วซ้ำเล่า เมื่อประชากรมนุษย์สมัยใหม่และเดนิโซวานมาพบกัน ในพื้นที่และเวลาที่แตกต่างกัน
และการที่การผสมพันธุ์เกิดขึ้นหลายครั้งนี้สอดคล้องกับข้อเท็จจริงที่ว่า มนุษย์สมัยใหม่ใช้เวลาหลายหมื่นปีในการอพยพจากแอฟริกาไปยังเอเชียตะวันออก และในระหว่างการอพยพนั้น พวกเขา พบกับประชากรเดนิโซวานหลายกลุ่ม ที่กระจายตัวอยู่ตามเส้นทาง
ประการที่สอง …มันบอกว่า เดนิโซวานไม่ได้เป็นประชากรเดียวที่เป็นเนื้อเดียวกัน แต่เป็น เครือข่ายของประชากร ที่กระจายตัวอยู่ทั่วยูเรเซีย และ ประชากรแต่ละกลุ่มมีความแตกต่างทางพันธุกรรม กับกลุ่มอื่นอย่างมีนัยสำคัญ
.
.
และการที่บรรพบุรุษของชาวเอเชียตะวันออกผสมพันธุ์กับเดนิโซวานกลุ่มหนึ่ง และบรรพบุรุษของชาวโอเชียเนียผสมพันธุ์กับเดนิโซวานอีกกลุ่มหนึ่ง สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่าเดนิโซวานกลุ่มที่อาศัยอยู่ในเอเชียใต้ แตกต่าง จากกลุ่มที่อาศัยอยู่ในเอเชียตะวันออก และกลุ่มที่อาศัยอยู่ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ แตกต่าง จากทั้งสองกลุ่ม
ประการที่สาม …มันบอกว่า การผสมพันธุ์ข้ามกลุ่มเป็นปัจจัยที่สำคัญต่อวิวัฒนาการของมนุษย์ และ DNA ที่มนุษย์ได้รับจากเดนิโซวานนั้นมีส่วนต่อความสามารถในการปรับตัว ให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน
และยีนที่มนุษย์ได้รับจากเดนิโซวาน เช่น EPAS1 ที่ช่วยให้ชาวทิเบตอยู่รอดในที่สูง และยีนที่เกี่ยวข้องกับ การเผาผลาญไขมัน ในประชากร Inuit เป็นหลักฐาน ว่า DNA ของเดนิโซวาน ไม่ได้เป็นเพียงร่องรอยในอดีต แต่เป็น ส่วนหนึ่งของสิ่งที่ทำให้มนุษย์สมัยใหม่สามารถอาศัยอยู่ได้ในสภาพแวดล้อมที่หลากหลาย
และการที่มนุษย์ได้รับยีนเหล่านี้จากเดนิโซวานหลายกลุ่มก็ อธิบาย ว่าทำไมมนุษย์สมัยใหม่จึง มีความหลากหลายทางพันธุกรรม ที่ สอดคล้อง กับ ความหลากหลาย ของเดนิโซวานเอง
.
.
.
03.2 DNA เดนิโซวานในปาปัวนิวกินี
ข้อสรุปหลัก: ประชากรในปาปัวนิวกินีมี DNA เดนิโซวานในสัดส่วนสูงที่สุดในโลก ประมาณ 6% แต่ตัวเลขนี้ไม่ได้กระจายตัวอย่างสม่ำเสมอ ประชากรบางกลุ่มในภูมิภาคโอเชียเนียมี DNA เดนิโซวานสูงกว่าประชากรเอเชียตะวันออกประมาณ 25 เท่า และหลักฐานทางพันธุกรรมชี้ว่าชาวปาปัวอย่างน้อย ผสมพันธุ์กับเดนิโซวานสองกลุ่มที่แตกต่างกัน ซึ่งแยกสายจากกันมากกว่า 350,000 ปี
▪️หลักฐานทางพันธุกรรมโดยละเอียด
การศึกษาในปี 2019 ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Cell ใช้วิธีการกรองหลายขั้นตอนเพื่อระบุท่อน DNA เดนิโซวานที่มีความเชื่อมั่นสูงในจีโนมของชาวปาปัว และพบว่ามีความยาวรวมประมาณ 32.3 ล้านเบส ต่อจีโนมหนึ่งชุด
.
ในขณะที่จีโนมของชาวยูเรเชียตะวันตกมีเพียงประมาณ 688 กิโลเบส ความแตกต่างนี้ไม่ใช่แค่ผลจากสัดส่วนที่แตกต่างกันของเหตุการณ์ผสมพันธุ์ครั้งเดียว แต่นักวิจัยยังพบว่าท่อน DNA เดนิโซวานที่มีความเชื่อมั่นสูงในจีโนมของชาวปาปัว ไม่สามารถจับคู่ได้ทั้งหมด กับจีโนมของเดนิโซวานอัลไต และเมื่อวิเคราะห์ท่อนเหล่านั้นด้วยแบบจำลองทางสถิติ พวกเขาแบ่งออกเป็น สองกลุ่ม ที่มีอัตราการจับคู่กับเดนิโซวานอัลไตแตกต่างกัน
การที่ท่อน DNA แบ่งออกเป็นสองกลุ่มนี้หมายความว่าบรรพบุรุษของชาวปาปัว ผสมพันธุ์กับเดนิโซวานอย่างน้อยสองกลุ่มที่แตกต่างกัน และกลุ่มหนึ่งใกล้ชิดกับเดนิโซวานอัลไตมากกว่าอีกกลุ่ม
การประมาณเวลาที่กลุ่มทั้งสองแยกออกจากกันชี้ว่าพวกเขาแยกจากกันมากกว่า 350,000 ปี ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่ยาวนานพอที่ความแตกต่างทางพันธุกรรมระหว่างสองกลุ่มจะสะสมจนสามารถตรวจจับได้ในจีโนมของลูกหลาน และนี่คือหลักฐานที่ชัดเจนว่า เดนิโซวานไม่ได้เป็นประชากรเดียวที่เป็นเนื้อเดียวกัน แต่เป็น เครือข่ายของประชากร ที่กระจายตัวอยู่ทั่วยูเรเซีย
.
.
▪️ความแตกต่างระหว่างเกาะและกลุ่มประชากร
DNA เดนิโซวานในภูมิภาคโอเชียเนียไม่ได้กระจายตัวสม่ำเสมอ ประชากรใน ปาปัวนิวกินี และ หมู่เกาะใกล้เคียง เช่น หมู่เกาะโซโลมอน วานูอาตู และนิวแคลิโดเนีย มี DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่สูงที่สุด ประมาณ 4–6%
แต่เมื่อเปรียบเทียบกับประชากร อะบอริจินออสเตรเลีย ซึ่งอาศัยอยู่ใกล้กัน กลับพบว่ามี DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่ ต่ำกว่า อย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าทั้งสองกลุ่มจะมีบรรพบุรุษร่วมกันที่อพยพออกจากแอฟริกาเมื่อประมาณ 50,000–60,000 ปีก่อน
ความแตกต่างนี้บ่งชี้ว่า การผสมพันธุ์กับเดนิโซวานไม่ได้เกิดขึ้นกับบรรพบุรุษร่วมกันของชาวปาปัวและชาวอะบอริจินออสเตรเลีย แต่เกิดขึ้น หลังจาก ที่บรรพบุรุษของทั้งสองกลุ่มแยกออกจากกัน และ เฉพาะกับบรรพบุรุษของชาวปาปัว เท่านั้น
.
.
การแยกตัวนี้ สอดคล้อง กับแบบจำลองที่ว่าเส้นทางการอพยพของชาวปาปัวและชาวอะบอริจินออสเตรเลีย แตกต่างกัน และบรรพบุรุษของชาวปาปัว เดินทางผ่านพื้นที่ที่มีเดนิโซวานอาศัยอยู่ ในขณะที่บรรพบุรุษของชาวอะบอริจินออสเตรเลีย ไม่ได้เดินทางผ่านพื้นที่นั้น หรือ เดินทางผ่านในเวลาที่แตกต่างกัน
ยิ่งไปกว่านั้น ยังมีความแตกต่าง ภายใน ปาปัวนิวกินีเอง ประชากรที่อาศัยอยู่ใน พื้นที่สูง ของเกาะมี DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่ สูงกว่า ประชากรที่อาศัยอยู่ใน พื้นที่ชายฝั่ง เล็กน้อย และความแตกต่างนี้ สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่าการผสมพันธุ์กับเดนิโซวานเกิดขึ้น หลายครั้ง ในพื้นที่ที่แตกต่างกัน และ ความเข้มข้น ของ DNA เดนิโซวานในประชากรแต่ละกลุ่ม ขึ้นอยู่กับจำนวนครั้งและขนาดของเหตุการณ์ผสมพันธุ์ ที่กลุ่มนั้นประสบ
.
.
▪️การเปรียบเทียบกับประชากรอื่น
เมื่อเปรียบเทียบสัดส่วน DNA เดนิโซวานในประชากรต่างๆ ทั่วโลก ภาพที่ปรากฏชัดเจนว่าประชากรใน โอเชียเนีย มี DNA เดนิโซวานสูงที่สุด รองลงมาคือประชากรใน เอเชียตะวันออก ซึ่งมีสัดส่วนประมาณ 0.1–0.3% และประชากรใน เอเชียใต้ ซึ่งมีสัดส่วนที่ต่ำกว่าเล็กน้อย
ส่วนประชากรใน ยุโรป แอฟริกาเหนือ และ ตะวันออกกลาง มี DNA เดนิโซวานในสัดส่วนที่ ต่ำมาก หรือ แทบไม่มีเลย และประชากรใน แอฟริกาใต้สะฮารา ส่วนใหญ่ ไม่มี DNA เดนิโซวานเลย ยกเว้นประชากรบางกลุ่มในแอฟริกาตะวันออกที่มีสัดส่วนเล็กน้อย ซึ่งอาจมาจากการผสมพันธุ์ในภายหลัง
.
ความแตกต่างนี้ สอดคล้อง กับแบบจำลองที่ว่า เดนิโซวานอาศัยอยู่ในเอเชีย และ การผสมพันธุ์กับมนุษย์สมัยใหม่เกิดขึ้นในเอเชีย ไม่ใช่ในแอฟริกา และการที่ประชากรใน เอเชียตะวันออก มี DNA เดนิโซวานสูงกว่าประชากรใน ยุโรป
สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่าบรรพบุรุษของชาวเอเชียตะวันออก เดินทางผ่านพื้นที่ที่มีเดนิโซวานอาศัยอยู่ ในขณะที่บรรพบุรุษของชาวยุโรป เดินทางผ่านพื้นที่ที่ไม่มีเดนิโซวาน หรือ เดินทางผ่านในเวลาที่แตกต่างกัน และการที่ประชากรใน โอเชียเนีย มี DNA เดนิโซวานสูงที่สุด สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่าบรรพบุรุษของพวกเขา ผสมพันธุ์กับเดนิโซวานหลายครั้ง ระหว่างการอพยพผ่านเอเชียตะวันออกเฉียงใต้
.
.
▪️สิ่งที่ตัวเลขเหล่านี้บอกและไม่บอก
▫️ตัวเลข 4–6% และ 0.1–0.3% บอกเรา สามประการ
ประการแรก …มันบอกว่า การผสมพันธุ์กับเดนิโซวานเกิดขึ้นจริง และ ทิ้งร่องรอยที่วัดได้ ในจีโนมของมนุษย์ปัจจุบัน
ประการที่สอง …มันบอกว่า การผสมพันธุ์เกิดขึ้นในเอเชีย ไม่ใช่ในแอฟริกา และ เกิดขึ้นกับประชากรบางกลุ่ม ไม่ใช่กับประชากรทั้งหมด
ประการที่สาม… มันบอกว่า ประชากรเดนิโซวานมีหลายกลุ่ม ที่แตกต่างกัน และ แต่ละกลุ่มผสมพันธุ์กับมนุษย์สมัยใหม่ในเวลาที่แตกต่างกัน
.
.
▫️แต่ตัวเลขเหล่านี้ ไม่บอก เราหลายสิ่ง
ประการแรก …มัน ไม่บอก เราว่า การผสมพันธุ์เกิดขึ้นเมื่อใด อย่างแม่นยำ เพราะการประมาณเวลาของการผสมพันธุ์จากจีโนมมนุษย์ปัจจุบันมี ช่วงความเชื่อมั่นที่กว้าง และ ขึ้นอยู่กับแบบจำลอง ที่ใช้
ประการที่สอง …มัน ไม่บอก เราว่า เดนิโซวานกลุ่มที่ผสมพันธุ์กับบรรพบุรุษของชาวปาปัวคือใคร เพราะเราไม่มี จีโนม ของเดนิโซวานกลุ่มนั้น และ ไม่สามารถเปรียบเทียบโดยตรง ได้
ประการที่สาม …มัน ไม่บอก เราว่า DNA เดนิโซวานที่มนุษย์ได้รับมามีผลอย่างไรต่อชีวิตของพวกเขา เพราะการที่ DNA ยังคงอยู่ในจีโนม ไม่ได้หมายความ ว่ามัน มีประโยชน์ หรือ เป็นอันตราย และ การที่มันยังคงอยู่ อาจเป็นเพียง ผลของความบังเอิญ หรือ ผลของการคัดเลือก ที่ยังไม่ชัดเจน
ประการที่สี่ …มัน ไม่บอก เราว่า การผสมพันธุ์กับเดนิโซวานเป็นเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นบ่อยแค่ไหน เพราะเรา ไม่สามารถสังเกต การผสมพันธุ์โดยตรงได้ แต่ อนุมาน จากร่องรอยที่ตกค้างอยู่ในจีโนมเท่านั้น
.
.
.
03.3 ยีน EPAS1 กับความสามารถในการอยู่ที่สูง
ข้อสรุปหลัก: ยีน EPAS1 เข้ารหัสโปรตีน HIF-2α ซึ่งเป็นสวิตช์ควบคุมหลักของร่างกายในการตอบสนองต่อสภาวะออกซิเจนต่ำ งานวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature ในปี 2014 ยืนยันว่า
ชาวทิเบตมี haplotype ป้องกันของ EPAS1 ในความถี่สูง และ haplotype นี้ ได้รับมาจากเดนิโซวานโดยตรง การเปลี่ยนแปลงนี้ช่วยให้ผู้ที่มีไม่ต้องสร้างเม็ดเลือดแดงมากเกินไป และสามารถรักษาระดับฮีโมโกลบินให้เป็นปกติในสภาพแวดล้อมที่สูงกว่า 4,000 เมตร เหนือระดับน้ำทะเล ลดความเสี่ยงของโรคความสูงเรื้อรัง และงานวิจัยใน PNAS ปี 2021 ประมาณว่าการผสมพันธุ์นี้เกิดขึ้นเมื่อประมาณ 48,700 ปีก่อน และการคัดเลือกโดยธรรมชาติเริ่มต้นเมื่อประมาณ 9,000 ปีก่อน
.
▪️การทำงานปกติของยีน EPAS1
ยีน EPAS1 ตั้งอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 2 ของมนุษย์ (ตำแหน่ง 2p21-p16) และเข้ารหัสโปรตีนที่เรียกว่า hypoxia-inducible factor 2 alpha (HIF-2α) ซึ่งเป็นหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์โปรตีน HIF ที่ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักในการตอบสนองของเซลล์ต่อการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของออกซิเจน
ภายใต้สภาวะออกซิเจนปกติ HIF-2α ถูกสร้างขึ้นอย่างต่อเนื่อง แต่ในเวลาเดียวกันก็ถูกทำเครื่องหมายโดยโปรตีนอื่นและย่อยสลายอย่างรวดเร็ว จึงไม่สะสมภายในเซลล์ เมื่อระดับออกซิเจนต่ำกว่าปกติ
อัตราการย่อยสลายของ HIF-2α จะลดลง HIF-2α ที่สะสมจะเข้าสู่นิวเคลียสและกระตุ้นการแสดงออกของยีนเป้าหมายหลายชนิด รวมถึงการกระตุ้น การสร้างเม็ดเลือดแดง (ผ่านการควบคุม erythropoietin หรือ EPO) การสร้างหลอดเลือดใหม่ และ การแบ่งตัวของเซลล์ ปฏิกิริยาเหล่านี้มีจุดประสงค์เพื่อเพิ่มการส่งออกซิเจนไปยังอวัยวะและเนื้อเยื่อให้มากที่สุด
.
.
▪️การค้นพบในชาวทิเบต
ในปี 2010 ทีมวิจัยที่นำโดยซิน เยี่ยน (Xin Yi) และคณะได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาในวารสาร Science ซึ่งเปรียบเทียบจีโนมของชาวทิเบตกับจีโนมของชาวฮั่น และพบว่า ยีน EPAS1 เป็นบริเวณที่มีสัญญาณของการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่แข็งแกร่งที่สุดในจีโนมของชาวทิเบต
โดยมีค่า FST สูงถึง 0.52 ซึ่งเป็นค่าที่สูงมากเมื่อเทียบกับค่าเฉลี่ยทั่วจีโนมที่ประมาณ 0.06 และ allele ที่ถูกคัดเลือกนี้พบในความถี่ 87% ในชาวทิเบต แต่พบเพียง 9% ในชาวฮั่น
ต่อมาในปี 2013 ทีมวิจัยเดียวกันได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาเพิ่มเติมในวารสาร PNAS ซึ่งวิเคราะห์จีโนมของชาวทิเบต 38 คน และพบว่า haplotype ที่เกี่ยวข้องกับยีน EPAS1 ในชาวทิเบตมีขนาดยาวมาก และมีรูปแบบที่แตกต่างจาก haplotype ที่พบในชาวฮั่นอย่างมีนัยสำคัญ และ haplotype นี้ ไม่พบ ในประชากรมนุษย์สมัยใหม่อื่นๆ ทั่วโลก
.
.
▪️หลักฐานว่ายีนนี้มาจากเดนิโซวาน
หลักฐานที่ชัดเจนที่สุดที่แสดงว่ายีน EPAS1 ในชาวทิเบตมาจากเดนิโซวานมาจากการศึกษาในปี 2014 ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature โดยทีมวิจัยที่นำโดย Emilia Huerta-Sánchez จากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์ และ Rasmus Nielsen จากมหาวิทยาลัยโคเปนเฮเกน
ทีมวิจัยได้เปรียบเทียบ haplotype ของยีน EPAS1 ในชาวทิเบตกับจีโนมของ เดนิโซวานจากถ้ำเดนิโซวาน และพบว่า haplotype ของชาวทิเบตมีความคล้ายคลึงกับจีโนมของเดนิโซวานมากกว่า ที่คาดว่าจะพบได้หาก haplotype นี้เป็นเพียงการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในประชากรมนุษย์สมัยใหม่เอง และเมื่อทำการวิเคราะห์ทาง phylogenetic พบว่า haplotype ของชาวทิเบตจัดกลุ่มร่วมกับจีโนมของเดนิโซวาน ไม่ใช่กับจีโนมของมนุษย์สมัยใหม่อื่นๆ
.
ยิ่งไปกว่านั้น haplotype ของชาวทิเบตยังแตกต่างจาก haplotype ของชาวฮั่นและประชากรมนุษย์สมัยใหม่อื่นๆ ในหลายตำแหน่ง SNP ซึ่งเป็นรูปแบบที่ สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่า haplotype นี้ ไม่ได้ เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ในประชากรมนุษย์สมัยใหม่ แต่ ได้รับมาจาก การผสมพันธุ์กับเดนิโซวาน
และการศึกษาในปี 2021 ที่ตีพิมพ์ใน PNAS โดยทีมวิจัยที่นำโดย Xinjun Zhang ได้ประมาณเวลาของการผสมพันธุ์นี้ว่าอยู่ที่ประมาณ 48,700 ปีก่อน และการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่ทำให้ haplotype นี้เพิ่มความถี่ขึ้นในประชากรทิเบตเริ่มต้นเมื่อประมาณ 9,000 ปีก่อน
.
.
▪️ความสำคัญต่อการปรับตัวทางชีววิทยา
ความสำคัญที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของ EPAS1 ไม่ได้อยู่ที่มันเป็นยีนที่มาจากเดนิโซวาน แต่อยู่ที่มัน มีผลโดยตรงต่อความสามารถในการอยู่รอดในสภาพแวดล้อมที่สูง และ การค้นพบนี้เป็นตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุด ของการที่ DNA จากมนุษย์โบราณมีส่วนต่อการปรับตัวของมนุษย์สมัยใหม่
ในสภาพแวดล้อมที่สูงกว่า 3,500 เมตร เหนือระดับน้ำทะเล ความกดอากาศและความดันย่อยของออกซิเจนลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ร่างกายมนุษย์จึงต้อง ปรับตัว เพื่อรักษาระดับออกซิเจนในเลือดให้เพียงพอต่อความต้องการของเนื้อเยื่อ และการปรับตัวที่พบได้ทั่วไปในคนที่อาศัยอยู่ในที่สูงเป็นเวลานานคือ การเพิ่มจำนวนเม็ดเลือดแดง ซึ่งทำให้เลือดสามารถขนส่งออกซิเจนได้มากขึ้น
.
.
แต่การเพิ่มจำนวนเม็ดเลือดแดงมากเกินไปกลับ สร้างปัญหา เพราะเลือดจะข้นขึ้น และเพิ่มความเสี่ยงต่อ โรคหัวใจและหลอดเลือด และ โรคความสูงเรื้อรัง (chronic mountain sickness) ซึ่งเป็นภาวะที่พบได้บ่อยในคนที่อาศัยอยู่ในที่สูงเป็นเวลานาน และนี่คือจุดที่ ยีน EPAS1 จากเดนิโซวาน เข้ามามีบทบาท
haplotype ของ EPAS1 ที่ชาวทิเบตได้รับจากเดนิโซวาน ช่วยลดการสร้างเม็ดเลือดแดง ในสภาวะออกซิเจนต่ำ และทำให้ชาวทิเบตสามารถรักษาระดับฮีโมโกลบินให้ ใกล้เคียงกับคนที่อาศัยอยู่ในที่ราบ แม้ว่าพวกเขาจะอาศัยอยู่ในที่สูงกว่า 4,000 เมตร
.
และการที่ haplotype นี้ ถูกคัดเลือกโดยธรรมชาติ ให้มีความถี่สูงขึ้นในประชากรทิเบต สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่า haplotype นี้ มีประโยชน์ ต่อการอยู่รอดในสภาพแวดล้อมที่สูง และการที่มัน มาจากเดนิโซวาน นี้ เป็นหลักฐาน ว่า DNA ของมนุษย์โบราณ ไม่ได้เป็นเพียง ร่องรอยในอดีต แต่เป็น ส่วนหนึ่งของสิ่งที่ทำให้มนุษย์สมัยใหม่สามารถปรับตัว ให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่หลากหลาย
และการค้นพบนี้ ยังชี้ให้เห็น ว่า การผสมพันธุ์กับมนุษย์โบราณ เป็น กลไกสำคัญ ที่มนุษย์สมัยใหม่ใช้ในการ ปรับตัว ต่อสภาพแวดล้อมใหม่ ระหว่างการอพยพ ออกจากแอฟริกา และ ไม่ใช่ เพียง ผลข้างเคียง ของการพบกัน แต่เป็นปัจจัย ที่ มีผลโดยตรง ต่อ ความอยู่รอด ของมนุษย์สมัยใหม่ในสภาพแวดล้อมที่ท้าทาย
.
.
.
03.4 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันใน Inuit
ข้อสรุปหลัก: งานวิจัยที่ตีพิมพ์ในวารสาร Molecular Biology and Evolution ในปี 2017 ยืนยันว่าจีโนมของชาว Inuit ในกรีนแลนด์มี haplotype ที่แยกตัวออกไปลึก (deeply divergent haplotype) ในบริเวณยีน TBX15 และ WARS2 ซึ่งมีความสอดคล้องกับลำดับในจีโนมของเดนิโซวานอย่างมีนัยสำคัญ
haplotype นี้มีความถี่เกือบ 100% ในชาว Inuit ในกรีนแลนด์ สูงกว่าประชากรยูเรเซียอื่นอย่างชัดเจน และแทบไม่พบเลยในแอฟริกา บริเวณยีนนี้เกี่ยวข้องกับ การ différenciation ของเนื้อเยื่อไขมันและการกระจายตัวของไขมันในร่างกาย และถูกเสนอว่ามีบทบาทสำคัญในการสร้างความร้อน (thermogenesis) และการปรับตัวเข้ากับสภาพอากาศหนาว
.
▪️ความเป็นมาและสิ่งที่พบ
ในปี 2015 Fumagalli และคณะได้ทำการวิเคราะห์จีโนมของชาว Inuit ในกรีนแลนด์เป็นครั้งแรก และพบว่าบริเวณ TBX15/WARS2 เป็นบริเวณที่มีสัญญาณการคัดเลือกโดยธรรมชาติที่แข็งแกร่งเป็นอันดับสองในจีโนมของชาว Inuit บริเวณนี้เคยถูกเชื่อมโยงมาก่อนหน้านี้กับ การ différenciation ของเนื้อเยื่อไขมัน และ การกระจายตัวของไขมันในร่างกาย จึงถูกสันนิษฐานว่ามีบทบาทใน การปรับตัวเข้ากับสภาพอากาศหนาว
ต่อมาในปี 2017 ทีมวิจัยที่นำโดย Fernando Racimo และ Rasmus Nielsen จากมหาวิทยาลัยโคเปนเฮเกนและมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์ ได้ทำการวิเคราะห์เชิงลึกมากขึ้น และพบว่า haplotype ที่ TBX15/WARS2 ในชาว Inuit ไม่ได้เป็นเพียง haplotype ที่แยกตัวออกไปในประชากรมนุษย์สมัยใหม่ แต่ มีความสอดคล้องกับลำดับในจีโนมของเดนิโซวาน มากกว่าที่คาดว่าจะพบได้หาก haplotype นี้เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ในประชากรมนุษย์สมัยใหม่เอง
.
.
การวิเคราะห์ทาง phylogenetic แสดงว่า haplotype ของชาว Inuit จัดกลุ่ม ใกล้ชิดกับจีโนมของเดนิโซวาน มากกว่าจีโนมของมนุษย์สมัยใหม่กลุ่มอื่น และ haplotype นี้ ไม่พบ ในประชากรแอฟริกัน และพบในความถี่ที่ ต่ำกว่า อย่างมีนัยสำคัญในประชากรยุโรปและเอเชียตะวันออก
ซึ่งสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่า haplotype นี้ ได้รับมาจากเดนิโซวาน ผ่านการผสมพันธุ์ และ เพิ่มความถี่ขึ้น ในประชากร Inuit ผ่าน การคัดเลือกโดยธรรมชาติ เพราะมันมีประโยชน์ต่อการอยู่รอดในสภาพอากาศหนาว
.
.
▪️หลักการทำงานของยีน
ยีน TBX15 เข้ารหัสโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็น transcription factor ซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนอื่นๆ ในกระบวนการพัฒนา และยีนนี้มีบทบาทสำคัญใน การ différenciation ของเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ไปเป็น adipocytes หรือเซลล์ไขมัน โดยเฉพาะใน เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล (brown adipose tissue) ซึ่งเป็นเนื้อเยื่อที่เชี่ยวชาญในการ สร้างความร้อน ผ่านกระบวนการที่เรียกว่า thermogenesis
ยีน WARS2 เข้ารหัสเอนไซม์ tryptophanyl-tRNA synthetase 2 ซึ่งทำหน้าที่ใน การสังเคราะห์โปรตีนในไมโตคอนเดรีย และมีบทบาทใน การเผาผลาญพลังงาน ของเซลล์ และการทำงานร่วมกันของยีนทั้งสองนี้ในบริเวณเดียวกันของโครโมโซมจึง สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่า haplotype ที่ได้รับจากเดนิโซวานนี้ มีผลต่อการเผาผลาญไขมันและการสร้างความร้อน และ มีประโยชน์ ต่อการอยู่รอดในสภาพอากาศหนาว
.
.
▪️ความสำคัญต่อการอยู่รอดในสภาพอากาศหนาว
เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลเป็นเนื้อเยื่อที่ เผาผลาญพลังงาน เพื่อ สร้างความร้อน โดยไม่ต้องสั่น (non-shivering thermogenesis) และในทารกแรกเกิด เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลมีบทบาทสำคัญในการรักษาอุณหภูมิร่างกาย เพราะทารกยังไม่สามารถสั่นเพื่อสร้างความร้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในผู้ใหญ่ เนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลลดลง แต่ยังคงมีบทบาทใน การเผาผลาญพลังงาน และ การควบคุมอุณหภูมิร่างกาย
การที่ haplotype ของ TBX15/WARS2 ที่ได้รับจากเดนิโซวาน เพิ่มความถี่ขึ้น ในประชากร Inuit ซึ่งอาศัยอยู่ในสภาพอากาศหนาวจัดของกรีนแลนด์ สอดคล้อง กับสมมติฐานที่ว่า haplotype นี้ มีประโยชน์ ต่อ การสร้างความร้อน และ การเผาผลาญไขมัน และ ช่วยให้พวกเขาอยู่รอด ในสภาพอากาศที่ท้าทาย
และการค้นพบนี้ เป็นตัวอย่างที่ชัดเจน ของการที่ DNA จากมนุษย์โบราณ มีส่วนต่อ การปรับตัวทางชีววิทยา ของมนุษย์สมัยใหม่ และ ไม่ใช่ เพียง ร่องรอยในอดีต แต่เป็น ส่วนหนึ่งของสิ่งที่ทำให้มนุษย์สามารถอาศัยอยู่ได้ ในสภาพแวดล้อมที่หลากหลาย
.
.
▪️สิ่งที่ยังไม่ชัดเจน
แม้ว่าหลักฐานจะชัดเจนว่า haplotype ที่ TBX15/WARS2 ในชาว Inuit มีความสอดคล้องกับจีโนมของเดนิโซวาน และเพิ่มความถี่ขึ้นในประชากร Inuit แต่ก็ยังมีหลายสิ่งที่ยังไม่ชัดเจน
ประการแรก… เรายังไม่ทราบแน่ชัดว่า haplotype นี้มีผลอย่างไรต่อฟีโนไทป์ของผู้ที่นำติดตัว และการทำงานของยีน TBX15 และ WARS2 ที่เปลี่ยนแปลงไปส่งผลต่อการเผาผลาญไขมันและการสร้างความร้อนอย่างไร
และการศึกษาทาง functional ที่จะตอบคำถามนี้ยังมีจำกัด การศึกษาในหนูและเซลล์มนุษย์ที่เพาะเลี้ยงแสดงให้เห็นว่า TBX15 มีบทบาทในการพัฒนากระดูกและเนื้อเยื่อไขมัน แต่กลไกที่แน่ชัดว่าการเปลี่ยนแปลงในยีนนี้ส่งผลต่อการกระจายตัวของไขมันในร่างกายมนุษย์อย่างไรนั้นยังต้องอาศัยการศึกษาเพิ่มเติม และสำหรับ WARS2 ซึ่งเป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีนนั้น บทบาทของมันต่อการเผาผลาญยังไม่ชัดเจนนัก
.
.
ประการที่สอง … เรายังไม่ทราบว่า haplotype นี้มาจากเดนิโซวานกลุ่มใด และการผสมพันธุ์เกิดขึ้นเมื่อใดและที่ไหน และการประมาณเวลาของการผสมพันธุ์นี้มีช่วงความเชื่อมั่นที่กว้าง และขึ้นอยู่กับแบบจำลองที่ใช้
การศึกษาโดย Racimo และคณะประมาณว่าการผสมพันธุ์ที่นำ haplotype นี้อาจเกิดขึ้นในช่วง 25,000–50,000 ปีก่อน แต่ช่วงความเชื่อมั่นนี้กว้างพอที่จะรวมหลายเหตุการณ์ที่แตกต่างกัน และเราไม่สามารถแยกแยะได้ว่าการผสมพันธุ์ครั้งนี้เป็นครั้งเดียวหรือหลายครั้ง และเกิดขึ้นในพื้นที่ใดของเอเชีย
.
.
ประการที่สาม … เรายังไม่ทราบว่า haplotype นี้มีประโยชน์ต่อการอยู่รอดในสภาพอากาศหนาวจริงหรือไม่ และการเพิ่มความถี่ของมันในประชากร Inuit เป็นผลของการคัดเลือกโดยธรรมชาติ หรือเป็นผลของ demographic เช่น การลดลงของประชากรที่ทำให้ haplotype นี้เพิ่มความถี่ขึ้นโดยบังเอิญ
การศึกษาโดย Racimo และคณะพบว่าความถี่ของ haplotype นี้ในประชากร Inuit สูงถึง 50–70% ในขณะที่ในประชากรเอเชียตะวันออกอื่นๆ อยู่ที่ 10–20% และในประชากรยุโรปแทบไม่พบเลย แต่การที่ความถี่สูงในประชากรกลุ่มหนึ่งไม่ได้พิสูจน์ว่ามีการคัดเลือกโดยธรรมชาติ เพราะความถี่ที่สูงอาจเกิดจาก drift ในประชากรขนาดเล็ก หรือจากการขยายตัวของประชากรจากกลุ่มผู้ก่อตั้งที่มี haplotype นี้อยู่แล้ว
.
.
ประการที่สี่ … เรายังไม่ทราบว่า haplotype นี้มีผลข้างเคียงอะไรบ้าง และการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญไขมันและการสร้างความร้อนอาจมีผลต่อความเสี่ยงของโรคเมตาบอลิก เช่น โรคอ้วน และโรคเบาหวาน และความสัมพันธ์นี้ยังต้องอาศัยการศึกษาเพิ่มเติม เพื่อให้เข้าใจอย่างชัดเจน
ตัวอย่างเช่น หาก haplotype นี้เพิ่มความสามารถในการสะสมไขมันในร่างกายเพื่อใช้เป็นฉนวนกันความหนาว มันอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอ้วนในสภาพแวดล้อมที่อาหารอุดมสมบูรณ์และกิจกรรมทางกายลดลง และการศึกษาในประชากร Inuit ปัจจุบันที่เผชิญกับการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตอย่างรวดเร็วอาจให้ข้อมูลที่น่าสนใจเกี่ยวกับความสัมพันธ์นี้
.
และเมื่อเรานำความไม่ชัดเจนเหล่านี้มาวางเทียบกับหลักการที่เราตั้งไว้ตั้งแต่บทที่ 00.4 ว่า งานชิ้นนี้จะแยกแยะระหว่างคำถามที่ตอบได้กับคำถามที่ยังตอบไม่ได้ ความไม่ชัดเจนทั้งสี่ประการนี้ก็เป็นตัวอย่างที่ชัดเจนของคำถามที่ยังตอบไม่ได้ และเป็นคำถามที่ต้องอาศัยทั้งข้อมูลทางพันธุกรรมเพิ่มเติมจากประชากรที่หลากหลายขึ้น
การศึกษาทาง functional ในระดับโมเลกุล และการศึกษาทางระบาดวิทยาในประชากรปัจจุบัน เพื่อให้ได้คำตอบที่สมบูรณ์ และการยอมรับว่าคำถามเหล่านี้ยังไม่มีคำตอบ ก็ไม่ใช่การยอมแพ้ แต่เป็นการระบุขอบเขตของสิ่งที่เรารู้ และชี้ให้เห็นทิศทางที่การวิจัยในอนาคตควรเดินหน้าไป
.
.
โฆษณา
- ดาวน์โหลดแอปพลิเคชัน
- © 2026 Blockdit
