CML: มะเร็งเม็ดเลือดขาว จาก "โรคร้าย" สู่ "โรคเรื้อรัง" ที่ควบคุมได้
เมื่อวิทยาศาสตร์เปลี่ยนคำพิพากษาชีวิต ด้วยกุญแจดอกสำคัญที่ชื่อว่า "Imatinib"
ในบรรดาโรคมะเร็งทั้งหมด หากจะมีโรคหนึ่งที่เป็นตัวแทนของชัยชนะทางการแพทย์สมัยใหม่ (Modern Medicine) ได้ดีที่สุด โรคนั้นคือ Chronic Myeloid Leukemia หรือ CML บทความนี้จะพาคุณไปทำความรู้จักกับ CML ตั้งแต่กลไกการเกิดโรคในระดับยีน ไปจนถึงการค้นพบยาเปลี่ยนโลกที่ทำให้ผู้ป่วยกลับมามีอายุขัยเท่าคนปกติได้
👩⚕️ CML คืออะไร? เมื่อพันธุกรรมเล่นตลก (กลไกและสาเหตุ)
CML (Chronic Myeloid Leukemia) คือมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง ที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในไขกระดูก ทำให้มีการผลิตเม็ดเลือดขาว (ชนิด Granulocytes) ออกมามากผิดปกติ จนล้นออกมาในกระแสเลือดและไปสะสมตามอวัยวะต่างๆ
🧬ความลับของ "Philadelphia Chromosome"
สาเหตุของ CML ไม่ได้เกิดจากการติดเชื้อ หรือกรรมพันธุ์ที่ถ่ายทอดจากพ่อแม่ แต่เกิดจาก "อุบัติเหตุทางพันธุกรรม" ที่เกิดขึ้นในเซลล์ไขกระดูกของผู้ป่วยเอง
🧬 กลไกนี้เรียกว่า Translocation (9;22)
1. การสลับที่: ชิ้นส่วนของ โครโมโซมคู่ที่ 9 และ โครโมโซมคู่ที่ 22 เกิดการแตกหักและสลับที่กัน
2. กำเนิดโครโมโซมใหม่: โครโมโซมคู่ที่ 22 ที่สั้นลงจากการสลับที่นี้ ถูกตั้งชื่อว่า "Philadelphia Chromosome"
3. ยีนปีศาจ (BCR-ABL1): การสลับที่ทำให้ยีน ABL1 (จากคู่ที่ 9) ไปเชื่อมต่อกับยีน BCR (บนคู่ที่ 22) เกิดเป็นยีนลูกผสมใหม่ชื่อว่า BCR-ABL1
4. คันเร่งที่ค้าง: ยีนลูกผสมนี้จะสร้างโปรตีนเอนไซม์ชื่อ Tyrosine Kinase ที่ทำงานตลอดเวลา เปรียบเสมือน "คันเร่งรถที่ถูกเหยียบค้างไว้" สั่งให้เซลล์เม็ดเลือดขาวแบ่งตัวไม่หยุดยั้ง จนกลายเป็นมะเร็ง
💡 การค้นพบครั้งประวัติศาสตร์
• ปี 1960 (ผู้ค้นพบ): Peter Nowell และ David Hungerford ณ เมืองฟิลาเดลเฟีย สหรัฐอเมริกา ค้นพบโครโมโซมขนาดเล็กผิดปกติในเซลล์มะเร็ง CML และตั้งชื่อว่า Philadelphia chromosome นี่คือ ครั้งแรกในประวัติศาสตร์โลก ที่มีการพิสูจน์ได้ว่า "ความผิดปกติทางพันธุกรรมสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง"
• ปี 1973: Janet Rowley เป็นผู้ไขปริศนาต่อว่า มันเกิดจากการ "สลับชิ้นส่วน" (Translocation) ระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 9 และ 22 ไม่ใช่โครโมโซมหายไปเฉยๆ
🤒 อาการสัญญาณเตือน และระเบิดเวลาหากไม่รักษา
ผู้ป่วย CML จำนวนมากในปัจจุบัน "ไม่มีอาการ" และตรวจพบโดยบังเอิญจากการตรวจสุขภาพประจำปี (พบเม็ดเลือดขาวสูงผิดปกติ) แต่หากมีอาการ มักจะพบปัญหาดังนี้
👩⚕️ อาการที่พบบ่อย
• อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย ซีด (จากภาวะโลหิตจาง)
• แน่นท้องซ้ายบน: เนื่องจาก ม้ามโต (Splenomegaly) เพราะม้ามต้องรับภาระทำลายเม็ดเลือดขาวที่มีมากเกินไป และเป็นแหล่งผลิตเม็ดเลือดสำรอง
• น้ำหนักลด เหงื่อออกกลางคืน
• ปวดกระดูก
🧑⚕️ ภาวะแทรกซ้อน (Natural History)
หากไม่ได้รับการรักษา หรือรักษาไม่ได้ผล โรค CML จะมีการดำเนินโรค 3 ระยะ เปรียบเสมือนระเบิดเวลา
1. ระยะเรื้อรัง (Chronic Phase): อาการน้อย ควบคุมง่าย (ผู้ป่วยส่วนใหญ่อยู่ระยะนี้)
2. ระยะลุกลาม (Accelerated Phase): เซลล์มะเร็งเริ่มดื้อยา อาการแย่ลง ม้ามโตขึ้นรวดเร็ว
3. ระยะวิกฤต (Blast Crisis): เป็นระยะสุดท้ายที่อันตรายที่สุด เซลล์ตัวอ่อนระเบิดจำนวนออกมา กลายสภาพเหมือน "มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน" (Acute Leukemia) ซึ่งในอดีตผู้ป่วยมักเสียชีวิตในระยะเวลาอันสั้น
🔬การวินิจฉัย: จากกล้องจุลทรรศน์สู่ระดับโมเลกุล
วิวัฒนาการของการวินิจฉัยสะท้อนความก้าวหน้าของเทคโนโลยี
• ในอดีต แพทย์จะเจาะเลือดและไขกระดูก (Bone Marrow Aspiration/Biopsy) เพื่อดูรูปร่างเซลล์ผ่านกล้องจุลทรรศน์ จะเห็นเม็ดเลือดขาวตัวอ่อนจำนวนมาก และเซลล์ที่มีหน้าตาจำเพาะ
• ปัจจุบัน (มาตรฐาน): ต้องยืนยันระดับพันธุกรรม
1. Cytogenetics: การตรวจโครโมโซมเพื่อหา Philadelphia Chromosome
2. FISH technique: การย้อมสีโครโมโซมเพื่อดูการสลับที่
3. PCR (Polymerase Chain Reaction): การตรวจหาปริมาณยีน BCR-ABL1 ซึ่งมีความละเอียดสูงสุด ใช้ทั้งวินิจฉัยและติดตามผลการรักษา (เป้าหมายคือตรวจไม่พบ หรือพบน้อยมากในระดับโมเลกุล)
🏥 ปฏิวัติการรักษา: ยุคก่อนและหลัง "Imatinib"
ประวัติศาสตร์การรักษา CML แบ่งออกเป็นสองยุคอย่างชัดเจน คือ "ยุคมืด" และ "ยุคแห่งความหวัง"
📉 ยุคก่อน Imatinib (The Dark Age)
• การรักษาเน้นการใช้ยาเคมีบำบัด (Chemotherapy) เช่น Busulfan, Hydroxyurea หรือการฉีด Interferon
• ผลลัพธ์: ทำได้แค่ "กด" จำนวนเม็ดเลือดขาวไว้ แต่ไม่สามารถจัดการกลไกต้นกำเนิดได้ ผู้ป่วยมักจะเข้าสู่ระยะ Blast crisis และเสียชีวิตภายใน 3-5 ปี
• ความหวังเดียวในตอนนั้น: การปลูกถ่ายไขกระดูก (Stem Cell Transplant) ซึ่งมีความเสี่ยงสูงมากและทำได้ในผู้ป่วยน้อยราย
📈 ยุคแห่ง Imatinib : การเปลี่ยนมะเร็งให้เป็นโรคเรื้อรัง
จุดเปลี่ยนเกิดขึ้นเมื่อนักวิทยาศาสตร์เข้าใจกลไก BCR-ABL1 จึงเกิดแนวคิดผลิตยาที่ออกฤทธิ์ "มุ่งเป้า (Targeted Therapy)"
• ผู้ค้นพบและผลักดัน: Dr. Brian Druker (แพทย์นักวิจัย) ร่วมกับ Nicholas Lydon และทีมวิจัยจากบริษัท Ciba-Geigy (ปัจจุบันคือ Novartis)
• ยาชื่อ: Imatinib (ชื่อการค้าเดิมคือ Gleevec หรือ Glivec)
• กลไกการออกฤทธิ์: Imatinib ออกแบบมาให้มีรูปร่างเหมือน "ลิ่ม" ที่เข้าไปอุดรูกุญแจของโปรตีน Tyrosine Kinase พอดีเป๊ะ ทำให้โปรตีนนี้ทำงานไม่ได้ (หยุดคันเร่ง) เซลล์มะเร็งจึงหยุดแบ่งตัวและตายไป โดยแทบไม่กระทบเซลล์ปกติ
📈 ผลลัพธ์ที่เปลี่ยนโลก
จากการทดลองทางคลินิก (IRIS trial) พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับ Imatinib มีอัตราการรอดชีวิตสูงมาก จนปัจจุบัน ผู้ป่วย CML ที่ตอบสนองต่อยา สามารถมีอายุขัยเฉลี่ย (Life expectancy) ใกล้เคียงกับคนปกติ เพียงแค่ทานยาวันละเม็ด และติดตามผลเลือดอย่างต่อเนื่อง
บทสรุป 🖊️
CML คือตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดของ Precision Medicine (การแพทย์แม่นยำ) การค้นพบ Philadelphia chromosome นำไปสู่การเข้าใจกลไก และนำไปสู่การสร้างยาที่แก้ปัญหาที่ต้นเหตุ เปลี่ยนโรคร้ายให้กลายเป็นเพียงโรคประจำตัวที่ต้องดูแลรักษาต่อเนื่อง
CML ย่อมาจาก Chronic Myeloid Leukemia (มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังแบบไมอีลอยด์) เป็นโรคในกลุ่ม Myeloproliferative Neoplasms (MPN) ซึ่งมีความสำคัญและมีลักษณะจำเพาะทางพันธุศาสตร์ที่ชัดเจนมากที่สุดโรคหนึ่ง
🧬Pathophysiology: The Philadelphia Chromosome
CML เกิดจาก Acquired genetic abnormality ที่เรียกว่า Philadelphia chromosome (Ph) ซึ่งเกิดจาก Reciprocal translocation ระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 9 และ 22
- ●Cytogenetics : t(9;22)(q34;q11)
- ●Molecular level: การสลับชิ้นส่วนนี้ทำให้ยีน ABL1 (จาก Ch.9) มาต่อกับยีน BCR (จาก Ch.22) เกิดเป็น fusion gene BCR::ABL1
- ●Mechanism: โปรตีนที่สร้างจากยีนนี้ (BCR::ABL1 fusion protein) มีคุณสมบัติเป็น Constitutive Tyrosine Kinase activity ซึ่งกระตุ้น signaling pathways (เช่น RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT) ตลอดเวลา ส่งผลให้เซลล์มีการแบ่งตัวไม่หยุดยั้ง (Uncontrolled proliferation) และยับยั้งการตายของเซลล์ (Reduced apoptosis)
⏳ Clinical Phases
ธรรมชาติของโรค (Natural History) หากไม่ได้รับการรักษา จะดำเนินผ่าน 3 ระยะ
1️⃣ Chronic Phase (CP-CML)
• ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (85-90%) มาในระยะนี้
• อาการ: มักไม่มีอาการ (Incidental finding) หรือมีอาการ Fatigue, Weight loss, Splenomegaly
• Lab: Leukocytosis with "Left shift" (พบ cell ตั้งแต่ myeloblast จนถึง neutrophil โดยมักพบ Myelocyte bulge), Basophilia เป็น hallmark สำคัญ
• Blasts in BM: < 10%
2️⃣ Accelerated Phase (AP-CML)
• เป็นระยะที่โรคเริ่มดื้อต่อการรักษา หรือมีการเปลี่ยนแปลงทางคลินิก
• Criteria (WHO vs ELN อาจต่างกันเล็กน้อย) หลักๆ คือ Blasts 10-19%, Basophils >20%, หรือมี Platelet count ผิดปกติที่ไม่ตอบสนองต่อยา
• Cytogenetics: มักพบ Clonal evolution (Additional chromosomal abnormalities)
3️⃣ Blast Phase (BP-CML) / Blast Crisis
• กลายเป็น Acute Leukemia (ส่วนใหญ่เป็น AML, ส่วนน้อยเป็น ALL)
• Blasts >20% ในเลือดหรือไขกระดูก หรือมี Extramedullary blast proliferation
⚕️Management & Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs)
การรักษาหลักคือการใช้ Targeted Therapy กลุ่ม TKIs ซึ่งเปลี่ยน CML จาก Fatal disease ให้กลายเป็น Chronic manageable condition
Generations of TKIs 💊
- ●1st Generation
• Imatinib: ยาตัวแรก เป็น standard start ในหลาย setting
- ●2nd Generation: (Potency สูงกว่า, ใช้เมื่อ Intolerance หรือ Resistance ต่อ Imatinib หรือ High risk Sokal/ELTS score)
• Dasatinib: ระวัง Pleural effusion / Pulmonary Hypertension
• Nilotinib: ระวัง QT prolongation, PAOD, Metabolic issue (Hyperglycemia)
• Bosutinib: (มักใช้ในต่างประเทศ) เด่นเรื่อง GI side effect
- ●3rd Generation
• Ponatinib: ยาเดียวที่ active ต่อ T315I mutation (Gatekeeper mutation) แต่มีความเสี่ยงสูงเรื่อง Cardiovascular events
- ●Novel Agent (STAMP Inhibitor)
• Asciminib: จับที่ Myristoyl pocket ของ ABL1 (Allosteric inhibition) ใช้ในรายที่ดื้อยาหลายขนาน หรือมี T315I (ในบางโดส)
🧑⚕️ Treatment Goals & Monitoring
เป้าหมายปัจจุบันคือการกดโรคให้ลึกถึงระดับโมเลกุล (Deep Molecular Response) เพื่อป้องกัน Progression และหวังผลเรื่อง Treatment-Free Remission (TFR) ในอนาคต
• Hematologic Response (CHR): เม็ดเลือดปกติ ม้ามยุบ
• Cytogenetic Response (CCyR): ไม่พบ Ph+ metaphase
• Molecular Response (Measurable by Real-time qPCR using International Scale - IS
- ✓MMR (Major Molecular Response): BCR::ABL1 <0.1%
- ✓MR4.0 / MR4.5 (Deep Molecular Response): <0.01\% และ <0.0032% ตามลำดับ (จำเป็นสำหรับการพิจารณาหยุดยา หรือ TFR)
Current Issues
• TFR (Treatment-Free Remission): ในผู้ป่วยที่ได้ DMR อย่างต่อเนื่อง (>2 ปี) อาจพิจารณาหยุดยาภายใต้การดูแลใกล้ชิด (ประมาณ 50% สามารถหยุดยาได้โดยโรคไม่กลับมา)
• Resistance: หากไม่ตอบสนองตาม Milestone (เช่น 3 เดือน, 6 เดือน, 12 เดือน) จำเป็นต้องตรวจ Kinase Domain Mutation analysis เพื่อเลือกยา TKI ที่เหมาะสม (เช่น ถ้าเจอ T315I ต้องไป Ponatinib หรือ Asciminib)
🧑⚕️ ในเวชปฏิบัติ มักตรวจพบอะไรบ้างที่ early phase , เมื่อไรต้องเริ่มมี CML awareness
ในเวชปฏิบัติจริง (Clinical Practice) โดยเฉพาะใน setting ของ OPD หรือ Primary Care การวินิจฉัย CML ในระยะเริ่มแรก (Early Chronic Phase) มักเป็นเรื่องของ "การเอะใจ" (High Index of Suspicion) จากผลเลือดที่ตรวจเช็คสุขภาพทั่วไปมากกว่าการวินิจฉัยจากอาการ
1️⃣ Common Findings in Early Phase (Chronic Phase)
ในระยะ Chronic Phase ผู้ป่วยกว่า 50% "ไม่มีอาการ (Asymptomatic)" และถูกส่งตัวมาปรึกษาด้วยเรื่อง Incidental finding of Leukocytosis
หากมีอาการ มักจะเป็นอาการที่ Non-specific มากๆ ได้แก่
• Fatigue / Malaise: อ่อนเพลีย ไม่สดชื่น (มักเป็นอาการจาก Anemia หรือ Hypermetabolic state)
• Early Satiety / LUQ fullness: อิ่มเร็ว หรือ แน่นท้องซ้ายบน (จาก Splenomegaly)
• Weight loss / Night sweats: น้ำหนักลด เหงื่อออกกลางคืน (พบได้แต่มักเป็น sign ที่เริ่มบ่งบอกว่าโรคอาจจะมี tumor burden เยอะ)
2️⃣"Red Flags" เมื่อไรต้องมี CML Awareness?
จุดที่ควร Trigger ให้คิดถึง CML (CML Awareness) คือเมื่อเจอ Unexplained Leukocytosis ที่มีลักษณะดังนี้
A. CBC Pattern (สำคัญที่สุด)
ถ้าเจอ WBC สูง (มักจะ > 25,000 - 50,000 /µL ในรายที่เริ่มมีอาการ หรือหลักหมื่นปลายๆ ในรายที่ไม่มีอาการ) ให้ดู Differential count อย่างละเอียด
1. Basophilia: (Key Hallmark)
• ถ้าเจอ Basophils >2-3% ใน Peripheral blood smear ต้องระวัง CML ทันที เพราะ Leukocytosis จาก Infection/Leukemoid reaction ไม่ค่อยพบ Basophilia
• Tip: ในใบ report CBC ของเครื่อง automate บางทีอาจนับรวมไปในช่อง mixed cell หรือค่า error แต่ถ้าตาเปล่าเห็น Basophil แม้แต่ตัวเดียวใน field ที่ WBC เยอะๆ ต้องเอะใจ
2. "Myelocyte Bulge" (Left Shift Pattern)
• การมี Left shift (เจอ immature cells) เป็นเรื่องปกติของทั้ง CML และ Severe Infection แต่ CML มักจะมี Pattern ที่เรียกว่า Myelocyte Bulge
• คือจำนวน Myelocytes > Metamyelocytes (ตัวอ่อนระยะกลาง เยอะกว่า ตัวอ่อนระยะปลาย) ซึ่งต่างจาก Infection ที่มักจะเป็น Metamyelocytes หรือ Bands ที่เยอะกว่า
3. Eosinophilia: มักพบร่วมด้วยเสมอ (Basophilia + Eosinophilia)
4. Platelet Count
• ใน CML ช่วงแรก มักพบ Normal หรือ Thrombocytosis (เกล็ดเลือดสูง) ได้บ่อย
• ต่างจาก Acute Leukemia ที่มักจะต่ำ หรือ MDS ที่มักจะต่ำ
B. Physical Exam
• Splenomegaly: เป็น Most common physical sign แต่ในยุคปัจจุบันที่เจอโรคเร็วขึ้น เราอาจคลำม้ามไม่ได้ (Non-palpable) ถึง 50% ของเคส ดังนั้น การคลำม้ามไม่ได้ ไม่ได้ช่วย exclude CML
Differentiating from Leukemoid Reaction
• CML: มี Basophilia, ม้ามโต, ไม่มี Toxic granulation/Vacuolization ใน Neutrophil
• Leukemoid Reaction: ประวัติ Infection ชัดเจน, ไม่มี Basophilia, เม็ดเลือดขาวมักมี Toxic granulation
⏳ ระยะเวลาในการดำเนินโรค
ข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาการดำเนินโรค (Natural History) ในผู้ป่วย CML ที่ "ไม่ได้รับการรักษา (Untreated)" หรือได้รับการรักษาเพียงประคับประคอง (Palliative with Hydroxyurea/Busulfan) ในยุค Pre-TKI era มีข้อมูลทางสถิติที่สำคัญดังนี้
โดยภาพรวม Median Survival ของผู้ป่วย CML ที่ไม่ได้รับยา TKI หรือการปลูกถ่ายไขกระดูก จะอยู่ที่ประมาณ 3.5 – 5 ปี นับจากวันที่วินิจฉัย โดยมีการดำเนินโรคผ่าน 3 ระยะ
1️⃣ Chronic Phase (CP) : ระยะนี้เป็นระยะที่ยาวนานที่สุด และผู้ป่วยส่วนใหญ่จะอยู่ในระยะนี้
• Duration: โดยเฉลี่ยประมาณ 3 – 5 ปี (Range ค่อนข้างกว้าง ตั้งแต่ <1 ปี จนถึง >10 ปี ขึ้นอยู่กับ Tumor biology ของแต่ละคน)
• Characteristics: โรคจะค่อยๆ ดำเนินไป (Indolent) จำนวนเม็ดเลือดขาวจะสูงขึ้นเรื่อยๆ ม้ามโตขึ้น หากไม่รักษาจะเกิด Clonal Evolution (การเพิ่มขึ้นของ Genetic abnormality อื่นๆ นอกเหนือจาก Ph chromosome) ซึ่งนำไปสู่ระยะถัดไป
2️⃣ Accelerated Phase (AP) : เป็นระยะเปลี่ยนผ่าน (Transition) ที่สั้นและควบคุมโรคได้ยาก
• Duration: โดยเฉลี่ยประมาณ 3 – 9 เดือน (มักไม่เกิน 1 ปี)
• Characteristics: เซลล์มะเร็งเริ่มดื้อต่อยา (ในบริบทเก่าคือดื้อต่อ Hydroxyurea), ม้ามโตอย่างรวดเร็ว, มี Constitutional symptoms (ไข้, น้ำหนักลด), และจำนวน Basophils ในเลือดสูงขึ้น (>20%)
• Outcome: หากเข้าสู่ระยะนี้แล้ว การพยากรณ์โรคจะแย่ลงอย่างรวดเร็ว และจะ progress เข้าสู่ Blast phase อย่างแน่นอน
3️⃣ Blast Phase (BP) หรือ Blast Crisis : เป็นระยะสุดท้ายที่โรคกลายสภาพเป็น Acute Leukemia (70% เป็น AML phenotype, 20-30% เป็น ALL phenotype)
• Duration (Survival): สั้นมาก เพียง 3 – 6 เดือน
• Characteristics: ผู้ป่วยมักเสียชีวิตจากภาวะแทรกซ้อน เช่น Infection (จาก neutropenia) หรือ Bleeding (จาก thrombocytopenia) เหมือนคนไข้ Acute Leukemia ที่ไม่ตอบสนองต่อยา
- ★Additional Evidence Base: Risk Stratification Scores
ในยุค Pre-TKI มีการใช้ Scoring system เพื่อทำนาย Survival time ในผู้ป่วยที่รักษาด้วย Chemotherapy ธรรมดา ซึ่งสะท้อน Natural history ของโรคได้ดี คือ Sokal Score
Sokal Score คำนวณจาก Age, Spleen size, Platelet count, และ %Blasts ในเลือด โดยแบ่งผู้ป่วยเป็น 3 กลุ่มเสี่ยง
1. Low Risk: Median survival ประมาณ 5-6 ปี
2. Intermediate Risk: Median survival ประมาณ 3-4 ปี
3. High Risk: Median survival ประมาณ 2-2.5 ปี
Note: ปัจจุบันเราใช้ ELTS score แทน Sokal score ในยุค TKI แต่ Sokal ยังสะท้อน Biology ดั้งเดิมของโรคได้ดี
📊 การใช้ imatinib ช่วยเปลี่ยน nature ของโรคได้เท่าไร ทางสถิติ
หากดูข้อมูลทางสถิติ (Evidence-based) จะเห็นความแตกต่างที่ชัดเจน
1️⃣ Survival Rate: จาก "ตายใน 5 ปี" สู่ "Near-Normal Life Expectancy"
ข้อมูลที่สำคัญที่สุดมาจาก IRIS Study (International Randomized Study of Interferon and STI571) ซึ่งเป็นการศึกษา Landmark ที่ติดตามผู้ป่วยยาวนานกว่า 10 ปี
Pre-TKI Era (ยุคก่อนมี Imatinib) ⏳
• Median Survival: 3 – 5 ปี (รักษาด้วย Hydroxyurea/Busulfan)
• 5-Year Survival Rate: < 40-60% (รักษาด้วย Interferon-alpha)
TKI Era (Imatinib) ⌛️
• 5-Year Survival: พุ่งขึ้นเป็น 89%
• 10-Year Overall Survival (OS): สูงถึง 83.3%
• CML-Related Survival: หากตัดสาเหตุการเสียชีวิตอื่นๆ ออก (เช่น อุบัติเหตุ, โรคหัวใจตามวัย) พบว่าอัตราการรอดชีวิตจากตัวโรค CML สูงถึง > 95% ที่ 10 ปี
Key Insight: ปัจจุบัน ผู้ป่วย CML ที่ตอบสนองต่อยาดี มีอายุขัยคาดการณ์ (Life Expectancy) "ใกล้เคียงกับประชากรทั่วไป (Near-normal population)"
2️⃣ การเปลี่ยน "Nature" ของการดำเนินโรค (Prevention of Progression)
ธรรมชาติของ CML คือการวิ่งเข้าหา Blast Crisis แต่ Imatinib เข้ามา "Block" ขบวนการนี้
Impact on Progression
• ในกลุ่มที่ได้รับ Imatinib เป็น First-line: อัตราการดำเนินโรคไปสู่ Accelerated Phase (AP) หรือ Blast Phase (BP) ต่ำมาก
• สถิติจาก IRIS Study พบว่าหลังจากปีที่ 4-5 เป็นต้นไป อัตราการเกิด Progression รายปี (Annual rate of progression) ลดลงเหลือ < 1% ต่อปี
• แปลว่า: หากคนไข้ผ่านช่วง 3-5 ปีแรกไปได้โดยที่ตอบสนองต่อยาดี (Achieve Major Molecular Response) โอกาสที่โรคจะกลายร่างเป็น Blast Crisis นั้นน้อยมากๆ
3️⃣ Comparison of Treatment Eras (เปรียบเทียบยุค)
Hydroxyurea / Busulfan
• Median survival 3-5 yrs.
• 10 yrs. Survival <10%
• Risk of blast crisis : Inevitible
IFN-alfa
• Median survival 6-7 yrs.
• 10 yrs. Survival ~20-30%
• Risk of blast crisis : decrease
TKI era (Imatinib)
• Median survival : Near normal
• 10 yrs. Survival 83-85%
• Risk of blast crisis : Very low in responder
4️⃣ ปัจจัยที่ยังทำให้ตัวเลขไม่ 100% (Real-world data gaps)
แม้สถิติจะดูดีเหมือน "Functional Cure" แต่ในเวชปฏิบัติจริง ยังมีปัจจัยที่ทำให้ Nature ของโรคกลับมาแย่ได้ คือ
1. Adherence: การขาดยาเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้โรคกลับมา active (Loss of response)
2. Resistance: ประมาณ 10-15% ของผู้ป่วยอาจเกิด Primary resistance (ไม่ตอบสนองแต่แรก) หรือ Secondary resistance (ดื้อยาภายหลัง เช่นเกิด T315I mutation) ทำให้ต้องเปลี่ยนไปใช้ TKI Gen 2 หรือ 3
🧬 การตรวจ ACA คืออะไร , ตรวจเพื่ออะไร , ควรตรวจเมื่อไร
ACA ย่อมาจาก Additional Chromosomal Abnormalities ครับ แปลตรงตัวคือ "ความผิดปกติของโครโมโซมที่เพิ่มขึ้นมา" นอกเหนือจาก Philadelphia chromosome (Ph) เดิมที่มีอยู่แล้วในเซลล์มะเร็ง
ในทางคลินิก การตรวจพบ ACA ถือเป็นสัญญาณที่ไม่ดี (Poor prognostic factor) และเป็นหนึ่งในตัวชี้วัดที่สำคัญมากในการติดตามผู้ป่วย CML
1️⃣ ACA คืออะไร? (Definition)
ปกติเซลล์ CML จะมีความผิดปกติหลักคือ t(9;22) หรือ Ph chromosome เพียงอย่างเดียว แต่เมื่อโรคดำเนินไป หรือมีความไม่เสถียรทางพันธุกรรม (Genetic instability) เซลล์มะเร็งเดิม (Ph+ clone) จะเกิดการกลายพันธุ์เพิ่ม ได้โครโมโซมผิดปกติงอกเพิ่มขึ้นมา เช่น มีโครโมโซมคู่ที่ 8 เกินมา (Trisomy 8) หรือมี Ph chromosome เพิ่มเป็น 2 ตัว (Double Ph)
ภาวะนี้เรียกว่า "Clonal Evolution" ซึ่งสะท้อนว่าเซลล์มะเร็งกำลัง "ดุ" ขึ้น และเริ่มกลายสภาพจาก Chronic Phase ไปสู่ Accelerated หรือ Blast Phase
2️⃣ ตรวจ ACA เพื่ออะไร? (Clinical Utility)
วัตถุประสงค์หลักของการตรวจหา ACA คือ Risk Stratification และ Staging
1. ทำนายการพยากรณ์โรค (Prognosis):
• ผู้ป่วยที่มี ACA มักตอบสนองต่อยา TKI ไม่ดี (Resistance) และมีโอกาสที่โรคจะกำเริบ (Relapse) สูงกว่า
• ถ้าเจอ ACA ที่เป็น "High Risk" (หรือเรียกว่า Major Route ACAs) จะสัมพันธ์กับ Survival ที่สั้นลงอย่างชัดเจน
2. การวินิจฉัยระยะโรค (Staging / Progression):
• ในเกณฑ์ของ WHO classification และ ELN recommendations: การตรวจพบ Clonal evolution (ACA) ในขณะที่ได้รับยา TKI อยู่ ถือเป็นเกณฑ์วินิจฉัยเข้าสู่ระยะ Accelerated Phase (AP) ได้เลย โดยไม่ต้องรอให้ Blast ในเลือดสูงขึ้น (ในบางนิยาม)
• มันคือสัญญาณเตือนภัยล่วงหน้า (Early warning) ว่าโรคมันดื้อยาและกำลังจะเปลี่ยนร่าง
3️⃣ กลุ่มของ ACA (Major vs Minor Route)
แพทย์จำเป็นต้องแยกให้ออกว่า ACA ที่เจอเป็นตัวร้ายระดับไหน เพราะความรุนแรงไม่เท่ากัน
- ●Major Route ACAs (High Risk): กลุ่มนี้เจอบ่อย (70% ของ ACA ทั้งหมด) และสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่แย่มาก
• Trisomy 8 (+8)
• Extra Philadelphia chromosome (+Ph หรือ double Ph)
• Isochromosome 17q (i(17q)): ตัวนี้ร้ายกาจที่สุด เพราะมักเกี่ยวข้องกับการเสีย function ของ TP53 (Tumor suppressor gene) ทำให้โรคดื้อยารุนแรงและเข้าสู่ Blast phase เร็ว
• Trisomy 19 (+19)
- ●Minor Route ACAs: พบได้น้อยกว่า และ impact ต่อ prognosis อาจจะไม่รุนแรงเท่ากลุ่ม Major (แต่ก็ยังถือว่าแย่กว่าไม่มีเลย)
4️⃣ ควรตรวจ ACA เมื่อไร? (Indications)
การตรวจ ACA ทำโดยการเจาะไขกระดูก (Bone Marrow Aspiration) ส่งตรวจ Conventional Cytogenetics (Karyotyping) ควรทำในจังหวะเหล่านี้
1. At Diagnosis (แรกวินิจฉัย)
• เพื่อดู Baseline ว่าเป็น CML ธรรมดา หรือมี ACA ร่วมด้วยตั้งแต่ต้น (De novo ACA)
• ถ้าเจอ High risk ACA ตั้งแต่แรก แพทย์อาจพิจารณาเลือกใช้ 2nd Generation TKI (เช่น Dasatinib/Nilotinib) เป็นตัวแรกแทน Imatinib เพื่อกดโรคให้อยู่หมัดเร็วที่สุด
2. Failure / Warning (เมื่อการรักษาล้มเหลว)
• เมื่อผู้ป่วยไม่บรรลุเป้าหมายการรักษาตามเวลา (Milestones) เช่น ที่ 3, 6, หรือ 12 เดือน BCR::ABL1 ยังสูงอยู่
• ต้องเจาะไขกระดูกซ้ำเพื่อดูทั้ง Mutation analysis (หา point mutation) และ Cytogenetics (หา ACA) เพื่อหาสาเหตุของการดื้อยา
3. Suspected Progression (สงสัยว่าโรคกำเริบ)
• เมื่อ WBC เริ่มสูงขึ้น, เกล็ดเลือดต่ำลงโดยอธิบายไม่ได้ หรือม้ามกลับมาโต
• เพื่อยืนยันว่าเข้าสู่ Accelerated หรือ Blast phase แล้วหรือไม่
📊 ACA มักมีมาแต่แรกใน chronic phase หรือเกิดขึ้นภายหลัง ก่อนเข้า accelerate phase ?
1️⃣ มีมาแต่แรก (Present at diagnosis) -> "De novo ACAs"
พบได้น้อยกว่า แต่เจอได้ในคนไข้ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น CML Chronic Phase (CP)
• ความถี่: พบได้ประมาณ 5 - 10% ของผู้ป่วยใหม่ (Newly diagnosed CML-CP)
• นัยสำคัญ: แม้จะยังอยู่ในระยะ Chronic Phase แต่กลุ่มที่มี ACAs ตั้งแต่ต้น (โดยเฉพาะกลุ่ม Major Route เช่น +8, +Ph, i(17q), +19) จัดเป็นกลุ่ม High Risk หรือมีความเสี่ยงสูง
• มักตอบสนองต่อ Imatinib ได้ไม่ดีเท่ากลุ่มที่ไม่มี ACAs
• สัมพันธ์กับระยะเวลา Progression-Free Survival (PFS) และ Overall Survival (OS) ที่สั้นกว่า
Management: แนวทางปัจจุบันแนะนำให้พิจารณาเริ่มด้วย 2nd Generation TKI (Dasatinib/Nilotinib) ทันที แทนที่จะเริ่มด้วย Imatinib เพื่อกด Clone ที่ดุนี้ให้เร็วที่สุด
2️⃣ เกิดขึ้นภายหลัง (Acquired during course of disease) -> "Classic Clonal Evolution"
นี่คือ scenario ที่พบบ่อยและตรงกับกลไกการเกิดโรค (Pathogenesis) ที่สุด
• เมื่อไร: มักตรวจพบในขณะที่โรคมารักษาแล้วเริ่มดื้อยา หรือตรวจพบ "ก่อน" ที่จะมีอาการทางคลินิกของ Accelerated Phase (AP) หรือ Blast Phase (BP) ปรากฏให้เห็น
• ความสัมพันธ์กับระยะโรค: การเกิด ACA ใหม่ที่ไม่เคยมีมาก่อน (Clonal Evolution) ถือเป็น Hallmark of Progression ครับ
• ในระยะ Chronic Phase (CP): พบน้อยมาก ถ้าเจอแปลว่าโรคกำลัง Active หรือดื้อยา
• ในระยะ Accelerated Phase (AP): พบได้ประมาณ 30 - 50%
• ในระยะ Blast Phase (BP): พบได้สูงถึง 70 - 80%
นัยสำคัญ: การเกิด ACA ใหม่ในระหว่างได้รับ TKI ถือเป็นเกณฑ์วินิจฉัยเข้าสู่ Accelerated Phase ตามนิยามของ WHO และ ELN (แม้ Blast count จะยังไม่สูงก็ตาม) ต้องรีบเปลี่ยนแผนการรักษาทันที
ดูเพิ่มเติมในซีรีส์
โฆษณา
- ดาวน์โหลดแอปพลิเคชัน
- © 2026 Blockdit
